造血干细胞移植患者侵袭性真菌病的二级预防

胡佑倩，陆滢

作者单位： 315000 宁波，宁波大学医学院临床医学系（胡佑倩）；宁波大学附属人民医院（胡佑倩、陆滢）

侵袭性真菌病（IFD）是造血干细胞移植（HSCT）后常见的严重并发症，大剂量化疗、长时间粒细胞缺乏、免疫抑制剂及移植物抗宿主病（GVHD）等因素增加其发病风险，严重影响HSCT的成功率[1]。中国血液病患者IFD 流行病学（CAESAR）研究显示：IFD 在血液肿瘤化疗患者中发生率为2.1%[2]，而在异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）患者中发生率达7.7%[3]，严重影响患者的预后。两项回顾性研究均证实既往IFD 病史是患者化疗或移植后再次发生IFD的重要危险因素[4-5]。IFD 缺乏特异性临床症状和体征，确诊困难且病死率高[6]。因此对于既往有IFD 病史的患者，在移植过程中有效地预防真菌感染对提高移植疗效有重要意义。

1 真菌二级预防（SAP）的必要性

SAP是指对既往有确诊或临床诊断IFD 病史的患者，在接受进一步治疗如再次化疗或HSCT时给予能覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物，以预防IFD复燃或发生新的IFD[7]。Gao 等[8]对31个移植中心的88 例既往有IDF 病史患者的病例资料进行总结分析，发现未接受SAP的移植患者IFD发生率为68.6%，明显高于接受SAP患者的发生率（38.6%）。在进行SAP 和不进行预防的患者中，移植后第1 个月IFD 累计发生率明显增加，而初级预防组IFD 发生的中位时间为HSCT 后45 d，这表明既往有IFD 的患者在移植后早期更有可能发生突破性真菌感染[8]。美国临床肿瘤学会和美国传染病学会联合发布的关于癌症患者预防性应用抗菌药物更新版指南及2018年欧洲曲霉菌病的诊断和管理指南都强烈推荐对Allo-HSCT早期或化疗后预计中性粒细胞计数＜500 个/ l 超过7 d 以上的患者采取SAP 以防止IFD 复燃或发生新的IFD[9-10]。Ramos 等[11]建议儿童患者的SAP 应覆盖中性粒细胞减少期或免疫抑制状态，如Allo-HSCT早期、急性GVHD ＞Ⅱ级、广泛的慢性GVHD 等。因此对于既往有IFD 病史且需进一步行HSCT的患者应予SAP预防真菌感染复燃。

2 SAP 的药物

目前关于SAP 药物的选择和应用还没有统一方案。2016 年台湾血液系统恶性肿瘤或HSCT患者使用抗真菌药物的指导策略建议：选择抗真菌预防药物应考虑药物的疗效、耐受性、生物利用率、潜在的药物相互作用及成本等[12]。主要包括唑类、多烯类及棘白霉素类等。

2.1 多烯类 两性霉素B 抗菌谱广，但因显著的肾毒性和输液相关不良反应限制了其临床应用。与传统的两性霉素B相比，脂质体两性霉素B 的肾毒性更低且相关的输液反应更少[13]；但是大剂量、长时间使用仍然会出现肾毒性。Yamazaki 等[14]研究发现：脂质体两性霉素B（L-AMB）诱发的不良事件与已存在的肾功能不全、性别和同时使用肾毒性或抗真菌药物有关，但与L-AMB剂量高达6 mg/kg 或输注量无关。Azik 等[15]对10例既往有IFD 病史并进行HSCT的患儿进行研究，分别将L-AMB与卡泊芬净进行SAP（各5 例），随访过程中，3 例患儿因肾毒性及低钾血症停用L-AMB，更换为卡泊芬净，但均未发生IFD 复燃。

2.2 三唑类 与其他广谱的三唑类药物相比，氟康唑作为第一代三唑类药物，价格低且耐受性可，药物相互作用较少，是Allo-HSCT术后早期预防真菌感染的主要药物。氟康唑的广泛使用降低了移植患者白色念珠菌的发病率及相关病死率；但也使流行病学发生了转变，对氟康唑敏感的白色念珠菌引起的感染逐渐下降，而对氟康唑耐药的非白色念珠菌感染逐渐上升，而且曲霉菌及霉菌导致的感染也逐渐增多。氟康唑因其有限的生物利用率，及对霉菌及部分念珠菌的耐药性增加，在SAP 的作用受到了限制。但Akahoshi 等[16]研究发现，对于既往有侵袭性曲霉病（胸部CT 提示完全缓解）并接受HSCT 的患者，在移植早期应用氟康唑作为SAP 是可接受的选择；但当评估患者存在高危因素时，应及时将氟康唑更换为抗霉菌药物。

2.2.1 伊曲康唑 伊曲康唑的抗菌谱更广，对念珠菌及曲霉菌均有很好的效果，而较大的胃肠道不良反应限制了伊曲康唑的应用。近年较少有研究报道伊曲康唑应用于HSCT 患者SAP 疗效及安全性的分析。

2.2.2 伏立康唑 伏立康唑作为HSCT患者一线抗真菌药物，抗菌谱广，抗菌活性强。Pepeler 等[17]报道58 例接受Allo-HSCT 的患者分别予L-AMB 35 例，伏立康唑17 例，卡泊芬净2 例，泊沙康唑1 例及联合抗真菌预防3 例进行SAP，伏立康唑组预防成功率高于L-AMB，这表明伏立康唑是SAP 药物较好的选择，但仍需前瞻性试验验证。

2.2.3 泊沙康唑 泊沙康唑是一种新型的三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，抗菌效力强，药物相互作用少。欧洲成人血液病患者初级抗真菌预防指南（2018），ESCMID-ECMM-ERS指南（2017），均强烈推荐泊沙康唑用于急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者接受强烈诱导化疗或移植后IFD 的初级预防[18]。目前没有泊沙康唑用于SAP 的报道。Wang 等[19]回顾性研究泊沙康唑用于HSCT患者的初级预防，IFD 的发生率较氟康唑组降低了34.7%，且不良反应较氟康唑轻。这表明作为移植患者的抗真菌初级预防，泊沙康唑安全有效。一项前瞻性研究提示：64 例口服泊沙康唑的HSCT 患者，IFD的发生率为7.8%，并发现大部分患者的泊沙康唑血药浓度在0.25 ～1.0 g/ml，该浓度范围与泊沙康唑预防成功率显著相关，0.47 mg/ml 的临界值可作为泊沙康唑预防效果的评价指标[20]。

2.3 棘白菌素类 棘白菌素类是另一类抗真菌药，具有不良反应少、耐受性好等特点，可作为多烯烃类和唑类药物联合用药或良好的替代用药。但此类药物口服生物利用率低，价格较高，给患者带来一定的经济负担，在临床使用上受到一定程度的限制。

Liu 等[21]对87 例既往有IFD史患者（44 例予卡泊芬净进行SAP，43 例未予SAP药物）的研究发现，应用卡泊芬净进行SAP 降低了IFD 的发生率（9.1%VS 46.5%），且未观察到严重的与卡泊芬净相关的药物不良反应。而在44 例SAP患者中，其中18 例患者继续使用卡泊芬净作为维持性抗真菌预防至中性粒细胞恢复或免疫抑制终止，14 例患者使用伏立康唑，12 例患者使用伊曲康唑，不同药物维持抗真菌预防时IFD复发率的差异无统计学意义。

李庆生等[22]给予116 例接受HSCT的患者米卡芬净进行抗真菌预防，其中23 例患者在既往化疗时出现确诊、临床诊断或拟诊的肺部IFD，在移植后中性粒细胞减少期间，有6 例再次发生IFD，少数患者出现皮疹、瘙痒等不良反应，经抗过敏治疗后好转。另一项研究分析了159 例HSCT 患者，应用米卡芬净，仅1例因无法耐受而更换药物，少数患者出现肝酶轻度升高[23]。

3 SAP下移植患者IFD复燃的危险因素

Gomez 等[24]对接受HSCT的251 例患儿进行随访发现，相比Auto-HSCT，接受Allo-HSCT 的患儿更易发生IFD。另一项研究发现在接受SAP的Allo-HSCT患者中，使用抗胸腺细胞球蛋是IFD 复燃的危险因素（=0.043），且移植后第1 个月是IFD累计发生率显著增加的高危时期[8]。尽管急性或慢性GVHD 会增加HSCT 患者IFD 发生的风险已得到广泛证实，然而IFD 对移植患者GVHD 的影响近年才引起重视。Jin 等[25]研究发现IFD 患者在移植后2 年内GVHD的累计发生率明显高于无IFD 患者，这表明IFD 对Allo-HSCT后慢性GVHD 的发生有重要影响。

目前对于移植患者进行SAP 的必要性和有效性已得到一致的认同。但IFD 的早期诊断及疗效评估仍不理想，主要结合患者临床表现、实验室及影像学检查等，且目前SAP 药物无统一的标准方案，如何提高SAP 的疗效需要更多的临床试验等进一步研究。