18F-FDG PET/CT 影像组学在结直肠癌中的应用进展

高巧灵，金银华，陆崴，张晓辉，郭修玉

作者单位： 315000 宁波，宁波大学医学院（高巧灵、金银华）、中国科学院大学宁波华美医院、中国科学院大学宁波生命与健康产业研究院（高巧灵、金银华、陆崴、张晓辉、郭修玉）

根据国家癌症中心资料，我国结直肠癌发病率和死亡率在恶性肿瘤疾病谱中列入前5 名之内，且发病率逐年上升[1]。对结直肠癌患者进行治疗前后的准确评估和预后预测成为迫切需要解决的问题。正电子发射断层/计算机断层显像（PET/CT）检查应用常规半定量参数如最大标准化摄取值（SUVmax）等对结直肠癌肿瘤的异质性描述并不是很理想。近年来，影像组学方法评价肿瘤异质性、早期预测肿瘤放化疗的疗效、预后预测及基因突变等方面已显示出良好的应用前景，越来越多的基于PET/CT 的影像组学研究也获得了较好的成果，本文就PET/CT 影像组学在结直肠癌诊疗中的应用进展作一综述。

1 影像组学的应用现状

1.1 影像组学的概念 数字化影像技术的发展使得影像图像包含了大量肉眼难以识别的病理、生理及基因遗传变异方面的定量信息[2]。随着计算机能力的大力提升，放射医学工作者与工程专家寻求更多的合作，以探寻新方式来更好地解读医学影像图像，影像组学已成为医学成像领域的新发展方向。其对应的是从常规成像方式中（CT、MRI、PET等）提取和分析大量定量成像特征，并与几个常用医学端点相关联，包括分期、病理、基因组学、治疗反应和临床结果的预测等。这种无创可重复的评估方式使得解码影像信息中肿瘤生理、病理、遗传变异的异质性的可能性大大增加。自2012年Lambin等[3]提出影像组学这个概念以来，影像组学不断蓬勃发展，已广泛应用于肿瘤的定性研究、临床分期、疗效评估、预后预测和基因分析等领域，并取得了很多研究成果[4]。

1.2 影像组学的工作流程 影像组学工作流程包括以下步骤[5]：（1）图像采集；（2）建立具有相关临床和放射数据集；（3）将DICOM 图像从图像存档和通讯系统（PACS）输出到用于进行影像组学分析的计算机软件；（4）感兴趣区域（ROI）的图像分割；（5）特征提取；（6）筛选最相关的特征，以构建适当的模型来预测所选端点；（7）使用内部和/或外部数据集验证模型。

1.3 影像组学的技术相关问题及局限性成像设备与技术的更新换代提供了更高质量的影像图像，但不同成像设备、参数及后处理方法会导致影像组学特征信息的差异，所以统一设备的成像协议及使用类似重建算法是保证研究一致性的重要保障[4]。另外，PET 图像受显像剂剂量、患者身高、体质量等影响，所以需严格遵循检查操作的规范化和相关数据的校准[6]。数据收集样本量需达到一定范围才能减少过拟合问题[7]，并使结果更加接近自然分布。图像分割包括手动、自动或半自动的方法，自动和半自动法具有较高的重复性，但目前大部分系统肿瘤的自动分割算法还不是很成熟；而手动分割由于存在不同勾画者差异较大及耗时较长的原因，不适宜用于大数据研究。消除上述不稳定性的最好办法就是多种方式分割，包括由多位医师进行分割、对分割添加噪声、利用不同的呼吸周期进行多次分割等[8]。目前正在不断开发改进分割工具，能提供更快、更准确的工作流程，这将显著改善影像组学的研究工作[5]。

2 PET/CT 影像组学在结直肠癌诊疗中的应用

PET/CT作为一种融合了形态学和功能学优势的多模态成像方式，能更好地无创性地探索消化道肿瘤不同层面的异质性。PET 图像显示放射性示踪剂摄取的空间分布细节，可反应代谢、缺氧、细胞增殖、新生血管或坏死等潜在生物过程的结合[9]；PET/CT 中的CT 是低剂量成分，提供的是组织密度的变异性，显示的是增生、坏死所致的细胞结构在空间上的变化，以及脂肪、空气和水的比例改变[10]。这些异质性反应了肿瘤的侵袭性、对治疗反应度及预后的预测[11]。但PET/CT 最常用的半定量指标SUV值并不能反应肿瘤功能代谢的全部信息，而影像组学能从图像中提取大量的特征，如量化组织或器官的特性，有着人眼视觉所不能达到的度量能力。随着近十年来PET 成像灵敏度的提高，飞行时间（TOF）能力的应用，以及迭代重建算法定量修正的加入，PET/CT 成像的定量精度有了很大的提高[12]，PET/CT影像组学研究工作的开展也越来越多。目前基于PET/CT 图像的影像组学在结直肠癌的大多数研究主要集中在有无远处转移、预后预测、疗效评价预测和肿瘤基因突变等方面。

2.1 在结直肠癌分期中的应用 结直肠癌患者术前正确有效的分期是术式选择及辅助治疗方案确定的重要依据。许多研究证实影像组学有助于消化系统肿瘤的分期。Ganeshan 等[13]在对21 例食道癌患者的初步研究中发现，肿瘤异质性与SUVmax和SUVmean相关，以均匀度和熵表示的SUV值(平均值)与粗滤法的相关性最好，分期为Ⅲ～Ⅳ期的肿瘤异质性明显增大。PET 图像中的肿瘤内18F-FDG异质指数可能为结直肠癌患者提供更好地组织特征。是否发生淋巴结转移直接影响到TNM 分期及生存率；淋巴结阴性的I、II期患者与淋巴结阳性的III、IV 期患者预后明显不同。易呈浩等[14]对1 368例结直肠癌患者的研究中发现，II、III 期结直肠癌患者的5 年生存率分别为72.6%和53.8%，两者差异有统计学意义（＜0.05）。但常用于结直肠癌诊断的各种影像检查方法（包括CT、MR 以及PET/CT）在以往的研究中发现，对N分期诊断的灵敏度、特异性及准确率均不是很高。影像组学能量化病灶内示踪剂分布的细节信息可提供更高的临床诊断价值。有研究发现，在170 例宫颈癌患者的PET/CT影像资料中，由灰度共生矩阵（GLCM）得出的同质性纹理特征可以预测盆腔或主动脉旁淋巴结转移[15]。Huang等[16]的研究基于结直肠癌的门静脉期CT图像来提取放射学特征，并综合了这些影像组学特征、淋巴结CT 图像和临床相关因素，建立并验证了影像组学诺模图，可方便用于术前预测结肠癌患者淋巴结转移与否。虽然目前探讨结直肠癌18F-FDGPET/CT 影像的纹理参数与区域淋巴结是否有转移的研究较少，但上述研究提示PET/CT图像纹理分析对结直肠癌区域淋巴结转移可能有预测作用。何家鸿等[17]的研究表明，纹理参数粗糙度和平均收敛是预测结直肠癌区域淋巴结转移的独立危险因素，构建了纹理参数等相关多因素参与的结直肠癌区域淋巴结转移诊断模型，提高了PET/CT N 分期的效能。

2.2 在生存预后中的预测价值 生存期的长短是医患双方都非常关注的焦点，诸多研究表明在PET/CT图像特征中，纹理参数较SUV参数对生存期具有更好的预测价值。Bundschuh 等[18]对27 例直肠癌患者的18F-FDG PET/CT 图像进行了分析并得出结论：变异系数（COV）对疾病进展时间有显著的预测能力，COV 评估肿瘤异质要优于常规参数，对直肠癌患者个体化治疗有重要意义。但Nakajom 等[19]认为COV 不是结肠直肠癌术后患者无进展生存期（PFS）的预测因子，其研究结果表明18F-FDG PET/CT 异质性参数IV 和SZV可能是预测结肠直肠癌手术切除患者PFS 的强有力的预后因素，这种不同的研究成果可能与研究勾画肿瘤体积的方法及研究人群不同有关。Lovinfosse等[20]分析了86 例局部进展期直肠癌（LARC）患者术前的18F-FDG PET/CT图像，结果显示基线18F-FDG PET/CT 的纹理分析为LARC 患者的生存提供了强有力的独立预测指标，比基于强度和体积的参数具有更好的预测能力。Rahim 等[21]把PET 衍生指标的预后模型纳入研究，其中也包括放射学特征，结果显示肝脏转移瘤数和代谢体积（MTV）、病灶糖酵解总量（TLG）均在肝转移患者预后预测中表现良好，而常用SUV 指标的表现相对较差；而在使用多变量预后建模（由三个指标组成，即肝脏转移数量、MTV、直方图均匀性）后则进一步改进了结果预测。

2.3 在新辅助放化疗疗效中的预测价值 新辅助化疗（nRCT）已被证实能提高LARC 患者的肿瘤控制率和总生存率[22-23]。如在nRCT 开始前对LARC 患者进行治疗反应预测评估可能对患者的治疗选择有很大影响。然而，基于形态学的成像方式如MRI 及CT 无法评估nRCT 后的状态[24]。近年来有研究表明在18F-FDG PET 图像中使用纹理分析来评估LARC的异质性可能是治疗反应的另一个生物标志物[18]。Bang 等[25]回顾性分析74 例行nRCT 后全手术切除的LARC 患者，发现基于术前18F-FDG PET/CT 图像直方图和COM 分析的MTV 和结构参数与nRCT 应答显著相关；此外，采用较高阈值计算的MTV 与3 年无病生存期（DFS）的相关性更强。而多变量分析显示，结构参数和MTV对预测复发是有用的。因此，来自18F-FDG PET/CT 扫描的代谢和结构参数可以作为成像生物标记物，用于预测LARC 患者对nRCT 的反应和复发。van Helden等[26]对99 例接受一线或三线姑息性全身治疗前接受18F-FDG PET/CT检查的转移性结直肠癌患者进行了研究，结果发现47 例接受三线系统治疗的患者与52例接受一线系统治疗的患者相比，SUVmax、SUVpeak、SUVmean、MTV 和TLG 明显增高，AUC-CSH、致密性及球形度降低，这证实了治疗前18F-FDG PET 肿瘤体积小、不均一性及高球形度与治疗反应及临床预后改善有关。研究认为，未来的PET 影像研究在结合PET数据与临床结果时应纳入与肿瘤体积和异质性相关的影像组学特征。

2.4 PET/CT影像组学与基因突变 近些年来，已有研究证实基因突变与结直肠癌的发生及预后相关[27]。目前结直肠癌放射基因组学研究的热点主要集中在肿瘤的KRAS 突变状态，大约40%的结直肠癌病例中存在KRAS突变，并且与靶向表皮生长因子受体（EGFR）的药物低反应性相关[28]。到目前为止，关于这个问题的大部分研究都集中在结直肠癌患者的18FFDGPET 图像上。Mao 等[29]发现在早期和延迟显像时，当存在KRAS 突变时，结直肠癌患者肝转移瘤具有较高的SUVmax值。Chen 等[27]研究了74 例术前接受18F-FDG PET/CT 检查的结直肠癌患者，总共计算了65 个PET/CT 相关特征，包括强度、基于体积、直方图和纹理特征，发现PET/CT的一些直方图指数和纹理特征可以预测KRAS、TP53 和APC 基因突变，但仍需要更多的研究来最大限度地提高这种预测的准确性。然而，仍有许多研究得出的结论与上述结果相反[30]，认为PET参数并不能有意义地预测KRAS 状态。Lovinfosse等[31]将在任何治疗前行PET/CT基线检查的151 例新诊断直肠癌患者纳入研究，对标准化摄取值、基于体积的参数和纹理特征进行了分析，发现以体积为基础的代谢性肿瘤体积、总病变糖酵解及局部或区域纹理特征均与RAS 突变无关，认为尽管KRAS或NRAS突变的直肠癌的糖代谢明显高于野生型，但目前从18F-FDG PET/CT提取的定量指标的准确性并不足以发挥有意义的临床作用。总之，18F-FDGPET 在放射基因组学中评估结直肠癌KRAS 状态的作用仍存在争议，但仍有巨大潜力[5]。

3 现状挑战与未来展望

影像组学方兴未艾，通过提取高通量的影像特征并对其进行分析，发现人眼不能识别的信息，在肿瘤术前评估、预后预测及疗效监测、个体化治疗中提供有效的量化指标，其有着广泛的潜力。影像组学在PET/CT领域起步较晚，但发展前景广阔，现今最大的挑战是重复性、数据共享和标准，还需要更多研究者共同参与配合。随着肿瘤影像组学在PET/CT领域研究的不断深入，必将对结直肠癌诊疗及预后判断产生巨大的影响，为个体化和精准化治疗提供决策依据。