早产儿应用振幅整合脑电图的研究进展

王杰芳，王 旭，李桂芳

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属沧州市人民医院）

随着医疗技术的快速发展，早产儿存活率不断提高，死亡率不断下降，但早产儿脑损伤问题仍是一大难题。正常新生儿神经发育水平与胎龄相符，而早产儿提前脱离母体，其发育速度始终落后于足月儿，且面临诸多脑发育问题。出生时胎龄＜37周（＜260天）的新生儿称为早产儿，其胎龄越小，各个系统发育越是不成熟，尤其是大脑发育方面，表现在解剖及功能等方面明显落后于足月儿。例如超早产儿（胎龄＜28周），大脑发育极不成熟，存在诸多风险，大约有9.7%超早产儿有大脑发育异常，如上脊髓异常、垂体异常、脉络丛病变等[1]。早期发现不及时，不能有效干预，则会出现永久性神经发育不良或者认知障碍等潜在风险，给家庭和社会造成极大负担，给医生带来重大挑战，需要我们高度关注。振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogrphy，aEEG）是一种可在床旁连续监测大脑皮层脑细胞电生理的一种新型工具，操作便利、图形直观、易于判读，对极早产儿或极低出生体重儿是不良事件少、较为安全的检查手段，已广泛应用于新生儿重症病房[2]。现就aEEG在评价早产儿脑发育水平、评估早产儿脑损伤、预测早产儿神经发育及评估早产小于胎龄儿脑发育等方面的价值进行综述，期望aEEG在早产儿临床应用中有所帮助。

1 aEEG评价早产儿脑发育水平

目前，aEEG的判读方法有3种，第一种是Hellstrom-Westas提出的，根据aEEG背景活动、睡眠—觉醒周期（sleep-waking cycle，SWC）及是否伴有癫痫样惊厥活动两种变化规律，旨在区分病理和生理的模式；第二种是由Burdjalov等提出的，对aEEG连续性、SWC、下边界振幅值以及波谱带宽度4个方面进行评分，4项评分综合可用来描述皮层活动的生理成熟度，仅间接提供病理模式的测量[3,4]；第三种是由Naqeeb等提出的，将振幅波谱带分为3种，振幅正常（上边界＞10μV、下边界＞5μV）、振幅轻度异常（上边界＞10μV、下边界≤5μV）、振幅重度异常（上边界＜10μV、下边界＜5μV），来判断临床病情严重程度[5]。

相比较正常足月儿生后aEEG背景活动连续及成熟的睡眠—觉醒周期，早产儿的脑电背景活动是不成熟的，胎龄小于28周的早产儿均呈非连续性电压，无明显SWC；随着出生胎龄及纠正胎龄的逐渐增加，早产儿脑电背景活动逐渐成熟，下边界值逐渐升高，上边界值逐渐降低，带宽逐渐变窄，SWC逐渐成熟，32周时出现可识别的SWC[6-10]，于纠正胎龄37周后出现与正常足月儿类似的背景活动。Han等[11]根据研究34名胎龄小于35周的早产儿1周内的134条采用Burdjalov标准进行评估aEEG记录发现，SWC以一个恒定速率改善，可能是评价大脑成熟的一个很好指标，而且随着胎龄的增加，背景活动的连续性增加，不连续性减少。Kuint等[10]研究32名胎龄为24～41周新生儿的86条振幅整合脑电图发现，早产儿在胎龄30周之前无明显的周期性活动，可能与这一时期早产儿脑发育极不成熟有关，aEEG在这一时期评价早产儿脑发育水平作用较差。早产儿提前离开母体生活，脑发育受周围环境影响很大，而且出生胎龄与宫外环境对早产儿的脑发育影响成反比。根据一项多中心研究显示，对135名胎龄为28～36周早产儿生后3天内进行aEEG监测，以后1周1次，直至出院，以20例大于37周足月儿作为对照组，结果发现宫外生活对早产儿脑发育影响很大，且与胎龄成反比，表现为aEEG成熟加速[12]。孙国玉等[13]对153例胎龄小于37周早产儿在纠正胎龄足月时的振幅整合脑电图分析中发现，在出生后早期的某些阶段内存在追赶性发育，早产儿脑发育可以追上正常足月儿水平。徐文慧等[14]研究了40例早产儿出生后12小时内aEEG的监测记录，以后每周1次，直至出院，或纠正胎龄38周后，结果提示早产儿脑发育追赶趋势在29～34周最明显。脑发育呈追赶趋势这种现象对于早产儿脑发育是否有益还不能确定，将来需要进一步研究。

2 aEEG评估早产儿脑损伤

早产儿神经系统发育不成熟，各种不良因素（如缺血缺氧、重症感染、低血糖、遗传代谢疾病、脑发育异常等）均可引起早产儿脑损伤，早期可出现aEEG背景活动异常或成熟延迟，严重患儿不能存活出院，存活者可能发生远期神经发育、认知及运动障碍。aEEG可检测早产儿脑损伤早期的脑细胞电活动异常，具有重要早期诊断价值[3,15,16]，其背景活动异常程度可初步判断早产儿脑损伤的严重程度[17]，对于发现大脑病变早期敏感，有利于指导临床进行快速干预，取得更好的临床效果，降低早产儿的死亡率[18,19]。丛晓亚等[15]根据纠正胎龄18个月时神经心理发育结局为条件回顾性分析83例早产儿于生后6小时内aEEG监测结果，得出结论：相比较24小时内行尿SIOOB蛋白检测（灵敏度72.55%）与出生后7～10天进行头颅核磁检查（灵敏度70.59%），aEEG诊断早产儿脑损伤的灵敏度最高，达80.39%，是早期诊断颅脑损伤的最佳手段。

早产儿脑损伤中以颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）最为常见，最具特征性的出血类型为早产儿脑室周围—脑室内出血，也可发生硬脑膜下出血、蛛网膜下腔出血、脑实质出血，小脑及丘脑、基底核等部位出血。aEEG对于检测颅内出血较为敏感。杨磊等[20]对56例胎龄为25～33周的脑室周围—脑室内出血（periventricularintraventricular hemorrhage，PIVH）早产儿与31例同胎龄段无PIVH早产儿于7天内进行aEEG监测，结果：电压的连续性及SWC的改变与PIVH的严重程度有关，中重度PIVH早产儿远期神经系统发育不良可能性较大。Isabel等[21]对平均胎龄为28周的92名新生儿72小时内进行3次aEEG监测，其中14例（15%）经颅脑超声诊断为重度脑室内出血（9例死亡），28.6%的Ⅲ°脑室内出血患者存在低电压模式。癫痫发作可加重颅脑损伤。有研究显示[22]，小于28周的早产儿在出生后3天内癫痫发作的发生率在13%～20%之间，癫痫发作是大脑病理改变的一个重要指标，与死亡率独立相关，及时了解和治疗新生儿癫痫可以减少颅脑损伤，减少不良的神经发育结局[23]，aEEG可以及时发现不典型癫痫。总而言之，aEEG可早期识别早产儿颅脑损伤，且其背景活动越异常，颅脑损伤越严重，但临床诊断主要还是依靠影像学检查，早期发现干预治疗，可以减少后遗症的发生。

3 aEEG预测早产儿神经系统发育结局

aEEG在早产儿生后早期监测脑电活动，通过观察aEEG背景活动改变可对早产儿神经系统发育进行预测。Ralser等[24]对272名极早产儿出生后6小时内开始进行脑电监测，直至出生后4周，结论：aEEG预测不良神经发育结局在出生后18～24小时特异性（67%）、敏感性（57%）、阳性预测值（45%）和阴性预测值（76%）最高，aEEG预测早产儿校正年龄12个月时的神经发育结果，在出生后的前两天内进行脑电监测可获得最佳预测结果。Jiang等[25]的研究表明，出生后3天有严重异常的aEEG记录，可预测18个月大时的脑损伤及不良预后。Klebermass等[26]则认为，前两周内记录的aEEG可以预测小于30周胎龄的早产儿在3岁时的不良预后。Topcuoglu等[27]研究发现，出生后24～48小时早期aEEG监测对长期预后的预测准确率达80%。可以认为在早产儿出生后进行脑电检测越早，预测神经系统发育后果则越准确[28,29]。Burger等[30]更进一步研究发现，新生儿期aEEG信号的变化与早产儿5岁时识字技能发育不良有关。aEEG对于3岁内早产儿的远期预测能力目前已被大多数人所认同，对于年龄较大者，所受周围环境的影响因素众多，其神经发育情况、可能社会因素和新生儿病情轻重比早期aEEG监测更重[10]。目前，aEEG尚不能作为预测神经系统发育结局的常规方法[31]。

4 aEEG评估早产小于胎龄儿

小于胎龄儿是指出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位以下的新生儿， 此类早产儿受各种原因导致宫内发育迟缓，存在高死亡率和认知发育障碍的危险。Griesmaier等[32]比较了极早产小于胎龄儿与相同胎龄的适于胎龄儿（适于胎龄儿252例、小于胎龄儿50例）的1周内aEEG信号的差异，得出小于胎龄儿生后aEEG信号正常成熟，但与适于胎龄儿相比，他们的皮层电活动有轻微的延迟。但Arora等[33]研究了40例早产儿（小于胎龄儿19例，适于胎龄儿21例）的117条aEEG记录，分析得出无高危因素的小于胎龄儿aEEG明显成熟延迟，在出生后第3天至第14天延迟最明显。小于胎龄儿aEEG信号延迟可能与其大脑发育不成熟、大脑皮层电活动不同步及不能很好地适应宫外环境等因素有关。有人研究了92例早产儿（早产小于胎龄儿18例），得出结论与前者相反，预后良好的小于胎龄儿较早产儿有着更为成熟的aEEG模式，作者认为造成这种结果的因素是宫内生长受限胎儿优先灌注中枢神经系统的宫内代偿机制[34]。也有文献[35]报道了一对发育极不协调的双胞胎（生长不协调度为74%），生后第5天aEEG监测发现两者大脑发育成熟度是相似的，宫内发育迟缓的胎儿大脑可以保护自己免受营养缺乏的有害影响，与宫内代偿机制一致。小于胎龄儿的脑发育状况是否延迟有着不同的意见，需要大量样本进一步的研究。

5 aEEG的影响因素

aEEG作为可长期监测早产儿脑发育的有效手段，虽优点良多，但易受各种因素的影响，其中对aEEG特性影响最大的是出生胎龄与纠正胎龄[36]。aEEG随着出生胎龄或纠正胎龄的增加，逐渐成熟，同一胎龄段，相比较于出生胎龄，纠正胎龄对于aEEG的影响更大。不同性别的早产儿aEEG也存在差异，男性SWC减少，爆发抑制（BS）次数增多，相比较女婴而言，男婴的aEEG信号更不成熟[37]。除了新生儿的自身因素外，还有许多外在因素，如脑血流量的变化、阿片类及镇静类药物、酸中毒等内环境紊乱、低血糖血症及脓毒血症等临床疾病，以及电极放置位置、电极间距离、头皮水肿等，心电图、高频振荡通气、肌肉活动、婴儿运动或一些临床护理的干扰可能导致下边界升高，电极位置的移动可以使上下边界都升高[38,39]。早产儿出生后常发生动脉导管未闭（PDA）。Bruns等[40]研究了44名平均胎龄为26.5周的早产儿，PDA对28周以下出生婴儿7天时Burdjalov总分及连续性有不良影响。除此之外，围产期因素对aEEG影响也很重要。刘茜等[16]研究了116例胎龄为27～36+6周的早产儿得出结论，早产儿早期aEEG的影响因素有胎龄、出生体重、胎盘胎膜及脐带异常和母孕期高血压。Burger等[31]研究了60例胎龄在23-32周的无畸形早产儿，发现胎龄、分娩方式、早产儿临床严重程度等因素与出生后第一天aEEG异常有关。在分析早产儿aEEG背景活动的同时，要考虑多种因素的影响，孕母产前是否使用皮质类固醇药物、是否有过炎症性疾病，围生期婴儿是否用过肺表面活性药物及机械通气等均是我们要考虑的。

6 总结

aEEG是评价早产儿脑发育水平、评估脑损伤严重程度、预测神经系统发育结局的重要方法，其还可应用于筛选亚低温治疗的合适对象、监测有高危因素的早产儿、诊断及评估药物干预对癫痫发作的有效性，以及感染、高胆红素血症、遗传代谢因素引起的颅脑损伤的监测等。aEEG的敏感性高，但其特异性低，可选择与颅脑超声、头颅核磁等联合应用，同时提高敏感性与特异性。除此之外，aEEG也有一些不足之处，到目前为止，aEEG没有分析判断的统一标准，在操作及使用过程中影响因素众多，且判读结果受医师主观意识的影响。随着aEEG的广泛应用于重症监护病房，越来越多的科研人员参与研究，aEEG会越来越完善，更好发挥其本身价值。