试论标准物质在兽医生物制品质量控制中的应用

(1.国药集团动物保健股份有限公司，湖北 武汉 430075;2.华中农业大学，湖北 武汉 430070)

0 引言

2018年春季兽用生物制品质量监督与检查工作拉开了序幕，GMP监督检查工作为兽用生物制品深化标准物质这一理念作出了一系列的铺垫。随着近年来人们对兽用生物制品的关注加大，在生物药品中发挥较大质量管控作用的标准物质也逐渐向兽用生物制品的研制上“靠拢”。由于比之化学药品，生物制品数据检验影响因素更加多且杂，加之对兽用生物制品的检验一直不如化学药品检验工作成熟，因而将标准物质应用到兽用生物制品质量控制是兽用生物制品的发展方向。然而当前兽医生物制品在标准物质的界定上存在模糊不清等问题，需要相关人员根据兽医生物制品质量控制需求予以明确划分，并完善其工作体系，以促进兽医生物制品产业的发展。

1 概念介绍

1.1 兽医生物制品

兽医生物制品是指通过提取微生物、寄生虫(或组分)以及其代谢物、免疫应答产物所制备的用于动物流行病、传染病预防和诊断的生物制剂，主要可分为3大种类：以疾病预防为主的生物制品——疫苗，用于健康动物接种；以疾病诊断为主的生物制品——诊断抗原(血清)，用于对患病动物的诊断；以疾病治疗为主的生物制品——免疫球蛋白(或高免血清)，用于患病动物的治疗[1]。

1.2 标准物质

标准物质是指一个或多个拥有均匀特性的物质(材料)，一般用于分析测量实验中的量具，对于仪器 、方法或某种物质(材料)的效果(性能)测评及检验具有较强的优势，在各种产品研发生产中都是不可忽视的媒介手段。《中国生物制品规程》(2000版)中将生物制品的质量检验物质分为2类：一是生物制品国家标准品，国际标准品标定或暂无国际标准品(我国自行研制)可用于某一制品效价(或毒性)测量的特定物质；二是国家参考品，国际参考品标定或暂无国际参考品(我国自行研制)可用于微生物或某一疾病诊断的试剂以及其他特异性材料、物质。这2类物质可谓是标准物质在生物制品质量检验中的典型，应用在兽医生物制品的研发与生产中也必然有着巨大的发挥空间[2]。

2 兽医生物制品中标准物质的界定与应用

2.1 兽医生物制品标准物质划分

由于兽医生物制品的发展较化学药品较晚，一直以来也没有得到相关领域的充分重视，导致其用于检验药品的标准物质至今仍然无法明确定义。不过要对兽医生物制品标准物质进行界定，对以下几点展开思考也不失为一种方法：兽医生物制品的标准物质要与一般标准物质作出区分；兽医生物制品几个层级的标准物质均由国家法定机构标定；兽医生物制品标准物质应用于检验时应当参考国家标准；兽医生物制品标准物质应具备至少一种稳定特性(定值)。而如病毒菌种检验试剂由于对运输和应用条件要求较高，自身稳定性较差则不能归入标准物质行列。制定标准物质不仅要考虑其是否由国家法定单位统一标定和供应，是否具备稳定性，还要思考其用途(可执行性)，否则即便得出标准也无法落实[3]。

2.2 标准物质在兽医生物制品质量控制中的作用

标准物质可以直接对兽医生物制品进行质量检验，能对生物制品的产生方法作出检验，也能通过对检验质量的控制对生物制品的质量进行多重把关[4]。用于生物制品质量检验时，标准物质主要是对制品进行定性(特异性、纯净度)和赋值(效果、含量)，如在对鸡新城疫等病毒进行测定时需要IBV病毒与其特异性抗血清进行中和测定NDV病毒含量，再用NDV病毒与其特异性抗血清中和测定IBV病毒含量；或者在布鲁氏菌病平板凝集实验抗原特异性检验中以阴性血清为标准物质，可检验鸡白痢等多家染色体的特异性。

用于生物制品方法检验时，可结合经验方法对标准物质进行应用。一般外源病毒检验都用特异性抗血清中和疫苗病毒，而非禽外源病毒惯用其对应的荧光抗体来达到检验目的，如REV检测应用REV荧光抗体，BLV检测则应用ELISA试剂(一种荧光抗体)。

用于生物制品检验质量的控制时，标准物质在提高检验结果的准确性中作用明显。如禽类白血病病毒检验(ELISA试验)，将RAV1与RAV2的接种细胞单层应用于与生物制品进行传代的操作中，就必须用到BLV标准抗血清来作为标准物质，以形成病毒的对照。以上标准物质在兽医生物制品中的应用分别从制品本身的鉴定、赋值，制品产生方法的验证和制品检验效果的控制等角度进行了总结，对于兽医卫生制品标准物质的全面发展提供了基础。

3 兽医生物制品标准物质工作的改进与完善策略

3.1 健全兽医生物制品标准物质界定体系

虽然《兽用生物制品规程》对生物制品国家标准制定了简单的定义，但落实到企业制品质量检验仍缺少明确，不少企业采取直接购买国家标准物质的方法进行内部生产检验，不仅会造成标准物质供给资源的浪费，还让国家标准品制定单位承担了本不属于自己的供应责任。加之我国兽医生物制品标准体系尚未构建成熟，标准物质的供应责任不清晰，常常导致标准物质供应跟不上需求的情况发生。对此相关部门必须加强相关标准物质体系建设，通过梳理兽医生物制品标准物质与国家标准物质、工作标准物质等概念，将标准物质的供应责任落实清楚，确保兽医生物制品质量检验所需标准物质由企业供应，且其源头可追溯到国家标准物质。企业标准具有参数多于国家标准、针对性强、易于操作等特点，让企业作为标准物质的供应单位，国家标准物质需求的确定性能得到较大的提升，如此其供应职责的落实也更具可能性。

3.2 加强多部门协作，推动兽医生物制品标准物质工作开展

兽医生物制品的标准物质标定工作需要得到有关部门的重视，并将标准物质的标定提前到生物制品的研发阶段中，尽量实现生物制品新品研制成功，同时能直接配套推出质量把控的标准物质，为兽医生物制品的使用单位带去更多便利。对此，相关部门可在生物制品技术评价中加入对标准物质资料审查的项目，同时控制那些缺少标准物质，无法对其质量进行控制生物制品的审批，以此促进兽医生物制品研发中对自身质量控制体系的完善。此外，生物制品标准物质的标定应与生物制品的研发标准保持一致，并严格控制标准物质供应不足的标准进入国家标准范围，这一方面需要法定检验机构与各个生物制品标准物质供应企业协同努力，以保证国家标准物质与工作标准物质的标定质量。

4 结语

标准物质在化学医药研发中早就发挥着药品质量控制的关键作用，但其在生物制品的质量检验中却缺少成熟的界定和应用体系，尤其是兽医生物制品质量检验，相比化学制品鲜有人重视。对此，相关人员应当重视标准物质在生物制品检定中的重要作用，并完善其界定的划分，健全相关研究体系，借助政府多个部门大力推动兽医生物制品的质量检验工作，通过对其标准物质工作的落实，促进兽医生物制品的研发和创新。