肝细胞癌的靶向治疗

张宁宁， 陆 伟

天津医科大学肿瘤医院 肝癌防治研究中心， 天津 300060

原发性肝癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内，年新发病例数居恶性肿瘤第6位，年死亡病例数居恶性肿瘤第2位[1]；而我国形势则更加严峻，年新发病例数和死亡病例数均占全球范围50%以上。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌中主要的病理类型，可占到85%～90%。HCC的发生、发展与HBV感染、HCV感染、长期酗酒、代谢相关脂肪性肝病、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病、肝癌家族史等均有着密切的联系[2-4]。

HCC治疗方式包括根治性治疗(手术切除、肝移植、局部微创、精准放疗)、全身治疗(靶向治疗、免疫治疗)、最佳支持治疗和姑息治疗。然而，绝大多数患者确诊时已丧失了根治性治疗的机会，即使行根治性治疗，复发转移的风险也很高，因此全身治疗显得尤为重要，而靶向治疗是全身治疗重要的组成部分。与传统细胞毒性药物的“广谱”特性相比，靶向治疗更加突出“精准”。 肝脏是一个富血供器官，这正是其再生能力强的重要原因之一。在HCC中，有效的血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移也起到了关键作用[5]。因此，靶向抑制血管生成因子及其相关信号通路成为HCC靶向治疗研究热点。近年来，随着国际、国内HCC分子靶向治疗新药临床试验不断开展，多种靶向治疗新药应用于临床。本文就HCC分子靶向治疗药物、研究现状及临床联合应用治疗进展作简要总结。

1 血管生成抑制剂药物及研究现状

HCC的发生、发展是一个涉及基因和表观遗传学改变的复杂且多环节的生物过程[5]。近年来，人们在HCC分子机制方面取得了重大进展。有研究[6]表明，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF/c-MET)、表皮生长因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)及其相关RAF/MEK/ERK信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、Wnt/β-Catenin信号通路、JAK/STAT通路、Hippo信号通路、Ubiquitin-Proteasome通路、Hedgehog信号通路等与HCC的发生、发展密切相关。有效的血管生成对HCC的生长、血管侵袭和转移起到了关键作用[7]，因此，靶向抑制血管生成相关因子的治疗药物应运而生。

索拉非尼是自2007年美国食品药品监督管理局(FDA)批准后近10年间唯一被证实可延长HCC患者总生存时间的靶向药物，其靶向治疗HCC分子机制主要体现在[8-9]：抑制肿瘤细胞的增殖，作为酪氨酸激酶抑制剂下调Raf/MEK/ERK通路，从而抑制肿瘤的增殖；抑制血管生成：通过抑制VEGF受体(VEGFR)1～3及血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)β抑制血管生成。在一项多中心、Ⅲ期、双盲研究[8]中，对602例未接受过系统性治疗的HCC患者分别予以索拉非尼和安慰剂治疗，发现索拉非尼组的中位生存期(median overall survival，mOS)和中位疾病进展时间(median time to progression，mTTP)比安慰剂组延长了近3个月。而另一项大型国际随机对照临床试验[9]对226例既往未接受过系统治疗且肝功能Child-Pugh A级的HCC患者分别予以索拉非尼和安慰剂治疗，发现索拉非尼组mOS为6.5个月，较安慰剂组延长了2.3个月；索拉非尼组mTTP为2.8个月，较安慰剂组延长了1倍；但索拉非尼组不良反应明显高于安慰剂组，其中手足部皮肤反应和腹泻较为常见，是导致减量用药的常见原因。索拉非尼是国内外公认的HCC一线治疗药物，但由于其严重不良反应而影响临床疗效和应用。索拉非尼拉开了HCC分子靶向治疗的序幕，在HCC分子靶向治疗领域具有“里程碑”意义。

仑伐替尼是继索拉非尼之后的另一种新型口服多激酶抑制剂，其应用于进展期HCC患者治疗的机制为：选择性的抑制VEGFR1～3、成纤维细胞生长因子受体(fifibroblast growth factor receptor，FGFR)1～4、PDGFRα等促血管生成因子和RET、KIT等原癌基因。一项大型国际、Ⅲ期、非劣效性试验[10]对亚太、欧洲、北美等多个地区的晚期HCC患者分别予以仑伐替尼和索拉非尼治疗，仑伐替尼组mOS为13.6个月，而索拉非尼组mOS为12.3个月，仑伐替尼较索拉非尼达到非劣效性结果。基于mRECIST研究评价标准，仑伐替尼组较索拉非尼组的中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS) (7.4个月 vs 3.7个月)、mTTP(8.9个月vs 3.7个月)及客观缓解率(objective response rate，ORR)(24% vs 9%)均显著改善。已有多项临床试验证实仑伐替尼临床疗效优于索拉非尼，是目前唯一同时对VEGFR和FGFR有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂类药物[11]。仑伐替尼的最常见副作用为高血压、腹泻、食欲下降和体质量下降，但其不良反应发生率与索拉非尼无明显差异(使用中断率：40% vs 32%；减量率：37% vs 38%；停药率：9% vs 7%)。仑伐替尼已作为晚期HCC患者首选的临床一线靶向治疗药物被国际、国内HCC诊疗指南推荐。

瑞戈非尼是在优化索拉非尼结构时而被发现[12-13]，与索拉非尼抗肿瘤机制相似，但对VEGFR激酶的拮抗和TIE2、KIT、RET激酶的抑制作用更强[14]。一项随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验[15]对已接受索拉非尼治疗但仍进展的HCC患者研究发现，与安慰剂组相比，接受瑞戈非尼的患者mOS延长了2.8个月，表明瑞戈非尼在索拉非尼治疗失败后，仍可以使患者获得生存益处。另一项研究[16]中573例接受索拉非尼治疗后的患者与安慰剂组比较，经索拉非尼治疗失败后使用瑞戈非尼的患者，中位生存时间延长了6个月余，体现了瑞戈非尼延长晚期HCC患者生存期的优势。目前，瑞戈非尼已被用于晚期HCC索拉非尼治疗后进展或一线治疗失败后的二线治疗。

卡博替尼是在肿瘤发生、发展和血管生成过程中发挥有效抑制作用的受体酪氨酸激酶抑制剂[17-18]，其抗肿瘤机制是对MET、AXL、VEGFR1～3等因子的有效抑制[17]。一项卡博替尼治疗HCC相关临床试验[19]发现，卡博替尼组患者的mOS较安慰剂组延长了2.2个月，mPFS较安慰剂组延长了3.3个月，表明卡博替尼可延长已接受过全身治疗(如索拉非尼)的晚期HCC患者生存期。目前，卡博替尼已被纳入晚期HCC二线药物选择队列中，但有研究[20]表明其并不符合成本效果原则，仍需在提高疗效、降低副反应和降低成本方面做出更多努力。

雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR2的全人源重组IgG1单克隆抗体，其抗肿瘤机制主要是高度选择性靶向抑制VEGF2，从而抑制血管生成，阻断肿瘤进展。Kudo等[21]研究发现雷莫芦单抗组患者的mOS较安慰剂组延长了4.9个月，尤其当AFP≥400 ng/ml时，雷莫芦单抗组患者的mOS可延长8.6个月；mPFS较安慰剂组延长2.4个月，ORR较安慰剂组明显升高(11% vs 2%)。另一项大型国际、随机、对照Ⅲ期试验[22]对292例已接受索拉非尼一线治疗的患者(AFP≥400 ng/ml)予以雷莫芦单抗和安慰剂治疗，发现雷莫芦单抗组患者mOS、mPFS较安慰剂组均明显延长。目前，雷莫芦单抗已被列为AFP≥400 ng/ml的晚期HCC患者二线治疗药物。

阿帕替尼也是一种酪氨酸激酶抑制剂，其通过抑制VEGFR2，进一步抑制血管生成，从而阻断HCC的发展。一项Ⅲ期随机对照、双盲试验[23]对曾接受过一线系统治疗后的晚期HCC患者予以阿帕替尼后的有效性进行了评估，发现阿帕替尼组患者的mOS较安慰剂组延长了1.9个月，mPFS较安慰剂组延长了2.6个月，ORR较安慰剂组明显升高(10.7% vs 1.5%)。目前，阿帕替尼被推荐用于晚期HCC患者二线治疗策略选择[Child-Pugh A级或较好的B级(≤7分)][24]。

多纳非尼是在索拉非尼分子结构上进行调整后形成的一种多激酶抑制剂，类似于索拉非尼的一种新型化合物，但在药效学性能和药代动力学方面均有所提升和优化。在一项大型临床试验中[25]，对晚期HCC患者分别予以多纳非尼和索拉非尼治疗，发现多纳非尼组患者的mOS较索拉非尼组延长2个月余，该组有57.4%的患者出现3级以上的副作用，而索拉非尼组有67.5%的患者出现严重不良反应。多纳非尼治疗晚期HCC具有良好的耐受性和显著的抗癌效果，有望与索拉非尼、仑伐替尼等共同成为晚期HCC患者的一线治疗选择药物。

2 增殖代谢抑制剂相关药物及研究现状

2.1 c-MET抑制剂 有研究[26]表明，20%～48%的HCC样本中c-MET表达升高，c-MET与HCC的增殖、侵袭以及对化疗和放疗的耐药性密切相关[27-28]。因此，c-MET抑制剂被认为具有抗HCC潜力。研究[29]证实，卡博替尼可通过联合阻断VEGFR和c-MET蛋白来抑制HCC细胞的生长和转移。一项Ⅲ期临床试验[19]发现卡博替尼组患者的mOS、mPFS和ORR均明显高于安慰剂组。另外还有两项针对进展期HCC的c-MET抑制剂临床疗效试验(NCT02029157和NCT02795429)正在进行中。

2.2 FGF通路抑制剂 FGF19/FGFR4的异常表达与HCC的进展密切相关[30]。FGF19/FGFR4的活化导致FGFR底物2和生长因子受体结合蛋白2复合物的形成，最终激活Ras-Raf-ERK1/2MAPK和PI3K-Akt通路，而这些通路主要参与肿瘤增殖和抗凋亡[31]。因此FGF19/FGFR4抑制剂被认为具有抗肿瘤活性[32]。FGFR4抑制剂Ionis-FGFR4Rx(NCT02476019)和FGF-401(NCT02325739)正处于初期临床试验阶段，期待临床效果结论。

2.3 mTOR抑制剂 mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过其下游效应物的磷酸化来调节细胞的生长和代谢。体外和体内研究[33]证实了mTOR通路在调节HCC的发生和发展中均起到了关键作用。因此，mTOR抑制剂被认为具有抗HCC作用。体外小鼠研究[34]证实，mTOR抑制剂依维莫司可抑制肿瘤生长。一线治疗肝癌失败的进展期肝癌临床试验(Ⅲ期)[35]结果表明，依维莫司对HCC具有可接受的耐受性，并显示出初步临床活性(NCT00390195)。

3 分子靶向联合免疫治疗HCC

HCC的发生、发展除了与新血管的生成密切相关外，肿瘤细胞的“免疫逃脱”机制在其中也扮演着重要的角色。抗血管生成和免疫检查点抑制都是抗HCC治疗的重要组成部分。已有大量研究证实二者联合方案优于单方案疗效，可显著增加HCC患者的临床获益。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”组合)是抗血管生成药物联合程序性死亡配体1(PD-L1)治疗HCC的组合典范，是第一个超越索拉非尼疗效的联合方案，目前已被FDA批准用于晚期HCC一线治疗。一项大型临床试验[36]对既往未接受过系统治疗的晚期HCC患者分别予以“T+A”组合和索拉非尼治疗，结果显示“T+A”组1年生存率为67.2%，索拉非尼组1年生存率为54.6%；“T+A”组mPFS较索拉非尼组延长了2.5个月。

帕博利珠单抗是一种可以阻断程序性死亡受体1(PD-1)免疫逃逸通路的高选择性人源化单克隆IgG。仑伐替尼联合帕博利珠单抗被称之为“可乐”组合，Finn等[37]研究发现，对不可切除的HCC患者予以“可乐”组合联合治疗，患者的mOS可延长至22个月，且未发现新的不良反应或毒性；较仑伐替尼单药治疗明显改善了患者的生存期，且未产生新的副作用。“可乐”组合作为晚期HCC二线治疗已被写入我国2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南[24]。

纳武利尤单抗是一种完全人源性抗PD-1的IgG4单克隆抗体，可增强效应T淋巴细胞的活性，是FDA第一个批准用于HCC患者的PD-1抑制剂。伊匹木单抗是一种人源化IgG1抗CTLA-4单克隆抗体。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗“双免疫”联合治疗方案作为晚期HCC二线治疗(Ⅲ级专家推荐)于2020年首次被写入我国CSCO肝癌指南[24]。2020年，纳武利尤单抗联合卡博替尼及伊匹木单抗(双重和三重联合)的研究[38]发布阶段性结果:三重联合组ORR较双重联合组升高(26% vs 17%)；三重联合组疾病控制率较双重联合组亦有所升高(83% vs 81%)；三重联合组mPFS较双重联合组延长了1.3个月，目前研究仍在进行中(NCT01658878)，但已显现出延缓患者生存期的优势。

此外，卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼疗效和安全性的评估正在开展Ⅲ期临床试验(NCT03755791)，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗研究正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT03347292)，瑞戈非尼联合avelumab(PD-L1抑制剂)研究(NCT03475953)、卡博替尼联合纳武利尤单抗研究(NCT03299946)、卡博替尼联合durvalumab(PD-L1抑制剂)研究(NCT03539822)、瑞戈非尼联合durvalumab研究(NCT02572687)等均处于不同阶段临床试验，一些临床试验的阶段性成果已经表现出令人惊喜的结果，有望为患者带来更多治疗方案选项。

4 分子靶向联合局部微创治疗

经肝动脉化疗栓塞术(TACE)是BCLC B期HCC患者的首选治疗方式[39]。Kudo等[40]对晚期HCC患者分别予以索拉非尼联合TACE和TACE单独治疗，发现联合方案组mPFS较TACE单独治疗组延长约1年；联合治疗组的中位无治疗进展期较TACE单独治疗组延长约6个月；联合治疗组1年和2年生存率均明显高于TACE单独治疗组(96.2% vs 77.2%；82.7% vs 64.6%)。对于高复发风险的HCC患者，TACE可降低肿瘤复发，有研究[41]比较了仑伐替尼联合TACE与单独TACE作为HCC切除术后高复发风险患者辅助治疗的有效性和安全性，结果发现联合方案组无疾病生存期较TACE单方案组延长了4个月。由此可见，仑伐替尼联合TACE可延长高复发风险HCC患者生存期。

发生肝内转移或门静脉癌栓的晚期HCC患者已丧失了根治的机会，靶向治疗是最常用的治疗方式之一，但单方案治疗效果差强人意。一项随机、开放式临床试验[42]对我国5所医院的247例伴有门静脉侵犯的HCC患者，分别予以索拉非尼联合肝动脉灌注化疗(FOLFOX)方案和索拉非尼单方案治疗，发现联合方案组mOS较索拉非尼单方案组延长了约1倍；联合方案组的应答率也显著高于单方案组(40.8% vs 2.46%)；联合方案组mPFS延长了约5个月。由此可见，靶向联合肝动脉灌注化疗可改善晚期HCC患者的生存期。

射频消融(radiofrequency ablation，RFA)是不适合手术切除的BCLC 0或A期HCC患者的标准治疗方案[39]。 Feng等[43]对RFA联合索拉非尼治疗BCLC 0～B1期HCC患者疗效进行观察，发现联合方案组1、2、3年累积复发率明显低于RFA单方案组(40.5% vs 62.8%；62.9% vs 85.4%；74.5% vs 92.7%)；联合方案组1、2、3、4年的OS明显高于RFA单方案组(85.6% vs 80.7%；64% vs 47.2%；58.7% vs 30.9%；50.3% vs 30.9%)。因此，RFA联合抗血管生成药物治疗可显著改善早期HCC患者生存预后。

5 小结

HCC的治疗难度高，一方面来源于致病因素复杂且多为多病因混合致病，导致发病机制错综复杂；另一方面是因肝脏自身发病隐匿的特点和患者个体间异质性，往往发现时大多已丧失了根治机会。HCC分子靶向治疗的探索和发展为中晚期HCC患者带来了生命的曙光，也为实现HCC精准治疗奠定了基础。近年来分子靶向、免疫、介入、消融等多学科联合治疗为患者带来了更多的的临床获益。因此，探索HCC单病种个体化多学科精准治疗方案是未来进一步努力的研究方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张宁宁负责收集数据，资料分析，撰写论文；陆伟负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。