影响动脉瘤性蛛网膜下腔出血预后因素研究进展

杨 劲 周怡兴

广东医科大学 广东湛江 524003

蛛网膜下腔出血是指各种原因造成的脑底部或脑表面血管破裂，出血进入蛛网膜下腔，即在蛛网膜和软脑膜之间，可分为外伤性和自发性，自发性蛛网膜下腔出血85%与颅内动脉瘤破裂相关[1]。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)在全世界发病率大致为9/(10万人·年)，在中国北方，发病率普遍较高，内蒙古包头市约为6.2/(10万人·年)，在中部和南部地区，发病率相对较低，长沙市约为2.2/(10万人·年)，上海市为1.1/(10万人·年)，广东省3.02～4.45/(10万人·年)， 台湾地区6.25/(10万人·年)，北京市1.6/(10万人·年)[2]。日本是世界上aSAH发病率最高的国家，约为27.63/(10万人·年)[3]。aSAH死亡率及致残率很高，有研究表明，aSAH病死率约为27%～44%，永久性中重度致残率为8%～20%[4]，因此如何早期识别影响aSAH患者预后不良因素，对降低致残率、致死率，提高患者生活质量具有重要意义。

1 自身因素与aSAH患者预后

1.1 年龄与性别

长期以来，高龄一直被认为是aSAH不良结局危险因素，相比于年轻人，老年人更容易出现并发症并导致患者病情迅速出现恶化。有研究表明，60岁及以上aSAH 老年患者病死率明显高于青中年患者，超过80岁的aSAH 患者5年病死率高达80%[5-6]。一般来说，高龄患者更倾向传统保守治疗，但目前有更多研究表明报老年人蛛网膜下腔出血的治疗效果令人满意，并建议采取积极的干预措施，但总体来说年龄仍是影响患者预后重要因素之一。目前大多数研究认为女性患者发病率要比男性高，但aSAH患者的预后与性别无关。

1.2 高血压

高血压是动脉瘤破裂重要诱因之一，在aSAH进展中起着重要促进作用，它常常预示着不良预后，其作用可能与长期高血压引起血管硬化导致动脉瘤二次出血和扩大颅内血肿有关。有证据表明血压下降可以改善aSAH的预后[7]，因此高血压是影响aSAH患者预后不良危险因素。

2 临床因素与aSAH患者预后

2.1 临床分级

在临床上我们常用世界神经外科医师联盟 (World federation of neurological surgeons scale，WFNSS)量表、Hunt-Hess分级表等方法对患者临床转归进行预测，其中WFNSS量表是根据GCS(Glasgow coma score，GCS)评分和是否存在局灶性神经功能缺损(如失语、轻偏瘫或者偏瘫)对患者进行分级。一般来说，分级越高预示着患者预后越差，WFNS IV级或V级预后不良率达到52.3%[8]。近年来有学者提出对WFNSS量表进行改良，主张去掉“局灶性神经功能缺损”，完全以GCS基础进行分级，并提出修改版WFNS分级量表(Modified world federation of neurological societies scale)量表。Hunt-Hess分级是根据患者症状、体征进行分级，它是目前运用最广泛评估 aSAH 患者预后和选择手术时机的分级系统，Hunt-Hess 分级 Ⅰ～Ⅱ级因原发性脑损伤小并成为轻症动脉瘤性蛛网膜下腔出血， Ⅲ～Ⅴ级因为出现脑损伤机会大(包括原发性和继发性)，故称为重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血。在重症aSAH患者中，只有45%的患者在3年后存活，27%的患者有持续有头痛症状[9]。通过上述分级方法临床医生可以初步对患者预后进行预测，并采取个体化治疗措施，但要准确预测aSAH的预后比较困难，急性期的临床情况可能会有所不同，临床过程中出现的并发症可能会影响预后，因此入院时使用的评分标准不会给出绝对准确的结果预测，但在入院时对蛛网膜下腔出血患者进行分级对于评估患者预后是很重要的。

2.2 脑血管痉挛与迟发性脑缺血

脑血管痉挛是指颅内动脉持续性收缩状态，是aSAH最常见并发症之一。脑血管痉挛常在动脉瘤破裂后3～4 d内出现，6～8 d达到高峰(偶尔也可迟发于17 d左右)，症状性脑血管痉挛几乎都在出血后12 d内缓解，若造影显示脑血管痉挛，通常需要3～4 w才能缓解。脑血管痉挛被认为是迟发性脑缺血(Delayed cerebral ischemia，DCI)发生机制最重要影响因素，而DCI是aSAH致残、致死的重要因素之一，因此能早期预防脑血管痉挛发生能极大改善患者远期生活质量[10]。有学者认为结合颅脑影像学结果和临床表现可以很好地预测aSAH后血管痉挛的发展[11]，并建议采用积极主动的预防措施，如使用尼莫地平和血管内介入治疗可以降低脑血管痉挛发生率[12]。近期有研究提出了早期脑损伤(Early brain injury，EBI)概念，它被定义为aSAH出血后72 h脑损伤，它是DCI的独立预测因子和不良结局的独立预测因子，由于早期脑损伤缺乏相关影像学指标显示，有学者[13]提出了蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分(Subarachnoid hemorrhage early brain edema score，SEBES)，它可作为EBI的替代标志物来预测aSAH后DCI和临床预后，该评分越高，患者出现DCI机会越大，预后就越差。因此临床上应严密监测脑血管痉挛发生，及时给予积极的治疗措施。

2.3 癫痫

癫痫发作是aSAH常见并发症，但与功能预后关系仍不清楚。有研究表明它是获得良好结果、良好主观健康和一年后重返工作岗位的独立负面预测因子，在分析所有aSAH患者的急性和慢性并发症中，癫痫发作对恢复工作能力的影响最强，这表明了抗癫痫治疗的医学必要性。急性期持续的脑电图监测可以尽早发现癫痫发作并进行强化治疗，甚至是预防性抗癫痫治疗都可以被认为是减少对工作影响的有效方法[14-16]，但有其他研究表明癫痫与患者预后不良无关[17]。有前瞻性研究认为非惊厥性癫痫发作可能与aSAH患者不良预后相关，其发生机制可能与aSAH后机体出现炎症状态相关[18]。在临床工作给予预防癫痫是十分必要的，它可以提高患者远期生活质量。

3 基因型与aSAH患者预后

3.1 结合珠蛋白基因型

aSAH后幸存者常常面临神经功能缺损的风险，这在很大程度上与蛛网膜下腔的血液效应有关，它可以导致炎症级联反应发生。结合珠蛋白(HP)基因型已经被证实影响aSAH后的DCI有关，个体可表达三种HP基因型：HP1-1、HP2-1和HP2-2，它们影响结合珠蛋白的表达水平和结合珠蛋白功能，它能编码结合珠蛋白(HP)在肝脏合成，HP影响aSAH的神经功能方面包括HP与Hb结合的亲和力、HP与Hb的结合能力、对Hb氧化还原毒性的保护力、对CD163的亲和力。在 aSAH后，蛛网膜下腔细胞外血红蛋白(Hb)与结合珠蛋白结合，中和Hb毒性，产生的HP-Hb复合物通过髓系细胞表达的CD163清除。有观点表明HP2-2基因型可能预示着aSAH后不良的功能结局和死亡率，HP2-1、HP1-1基因型可能与aSAH更好的预后相关[19-21]。

3.2 载脂蛋白E基因型

载脂蛋白E(Apolipoprotein E,ApoE)是一种多态性蛋白，它参与脂蛋白的转化与代谢过程，主要在肝脏细胞和脑组织合成，在中枢神经系统中脂类的重新分配、修复受损神经元、轴突生长以及神经元和神经胶质细胞对葡萄糖的利用方面起着至关重要的作用。在人类中已鉴定出三种常见的载脂蛋白E亚型，即ApoE 2、ApoE3和ApoE4，它们由3个常见等位基因-ε2、ε3和ε4组成并形成6种载脂蛋白E基因型：ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4，编码在染色体19p13上。Hu Xin等[22]发现ApoE基因型与aSAH不良预后风险显著相关，携带载脂蛋白ε4等位基因的患者预后可能更差。Liu X等[23]通过研究福建医科大学第一附属医院的131例aSAH患者，认为载脂蛋白E基因型可能与福建汉族人群aSAH的预后有关，载脂蛋白ε2是影响aSAH预后的危险因素，等位基因Eε2的存在可增加血浆载脂蛋白E含量，这可能与ε2编码载脂蛋白E在应激或损伤时对神经保护作用较差有关。目前载脂蛋白E基因型是否对aSAH预后产生影响，还需要更多外部数据支持。

4 检验标志物对aSAH患者预后影响

4.1 血小板

aSAH后血液既是一种高凝状态，又是一种炎症状态， 活化的血小板已被证实在aSAH后的微血栓形成和神经炎症中起着重要临床作用。 Post R等[24]收集2011—2015年的364名aSAH成年患者， 用改良Rankin评分(Modified rankin scale，mRS)对患者预后进行评估，他们发现接受血小板输注的患者6个月后的临床结果比未输注血小板的患者差，对于需要手术治疗且出血风险较低的aSAH患者，血小板输注的适应症需要仔细权衡风险与收益。同时有学者发现平均血小板体积(MPV)/血小板计数(PC)比值也能对患者预后产生影响，Wang Z等[25]通过回顾性分析收集2018年11月—2019年11月收治的100名aSAH患者，计算aSAH发病后前三天的平均MPV/PC比值，3个月后 mRS>2分为预后不良，他们认为MPV/PC比值升高与aSAH患者的功能预后不良有关，MPV/PC比值可能是影响aSAH预后的指标。因此在选择输注血小板时，应十分谨慎选择其适应症。

4.2 早期血清钙卫蛋白 (S100A8/A9)对aSAH预后影响

血清钙卫蛋白是一种来源于中性粒和巨噬细胞的异二聚体蛋白，它的功能主要是参与细胞信号传递、抗微生物活性、免疫调节、抗增殖和诱导细胞凋亡、炎症中的调节蛋白、神经退行性疾病和动脉粥样硬化等。它可以反映类风湿关节炎疾病活动和结构性关节损伤程度、也可作为肿瘤标志物、其他炎症或者自身免疫力的警示标志物。Wang C等[26]通过研究表明，aSAH患者出现DCI血清钙卫蛋白 (S100A8/A9)升高，它可以作为DCI出现的独立预测因子，但目前造成DCI机制仍不明确，可能与血清钙保护素参与炎症级联反应，具有广泛的促炎作用相关，因此血清钙保护素水平高可能与预后不良相关。

4.3 血清葡萄糖/磷酸比值、血糖和血钾与aSAH预后关系

患者在入院时普遍都会出现高血糖和低磷酸情况，因此Zhang D等[27]探讨了入院时血糖/磷酸的比值是否会对aSAH的预后有一定影响，他们收集了198例aSAH后24 h内入院的aSAH患者，发现入院时血糖/磷酸盐比值随WFNS分级增加而升高，aSAH后3个月预后差的患者血糖/磷比值高于预后良好的患者，血糖/磷酸比值、年龄、WFNS分级和脑室出血与aSAH术后3个月不良预后相关。用接收者操作特征曲线 (Receiver Operator characteristic，ROC)表示上述因素对预测患者预后准确性中发现，葡萄糖/磷酸比值曲线下面积明显高于年龄和脑室内出血，表明葡萄糖/磷酸比值越高，患者预后越差。也有学者通过研究表明血清葡萄糖/磷酸比值对预测重型颅脑的患者预后有很好应用价值[28]。

脑血管痉挛与aSAH患者预后密切相关，是患者致死、致残的最主要的因素，甚至超过了动脉瘤破裂和再出血引起的直接效应，能早期识别脑血管痉挛就能极大地改善患者预后，在临床上目前还没有识别脑血管痉挛的实验室指标。Fujiki Y等[29]在2017年探讨了血糖和血钾比值对患者预后影响，他们认为aSAH患者入院时血糖/钾比值与出院时H-K(Hunt-Kosnik)分级和出院格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale；GOS)显著相关。因此这一比值可能对预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血的预后很有价值，尤其适合重症aSAH患者。在2019年，Matano F等[30]在J Stroke Cerebrovasc Dis 杂志上发表了一篇关于血糖和血钾比值是否对脑血管痉挛造成影响，他们认为aSAH患者出院时血糖/血钾比值升高与脑血管痉挛所致脑梗死和GOS显著相关，血糖/血钾比值升高可以影响动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的预后。在临床工作上，我们需要高度重视患者电解质情况，应尽量避免电解质紊乱带来的不良影响。

5 酶类标志物与aSAH患者预后影响

5.1 血清γ-谷氨酰转移酶对aSAH预后影响

γ-谷氨酰转移酶(GGT)是一种催化细胞外谷胱甘肽(GSH)代谢的酶，通常被用作过量饮酒或肝病的临床标志物，最近有证据表明血清GGT与有症状的心脑血管疾病的风险和预后有关，此外，血清GGT还与无症状动脉粥样硬化和各种血管危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖和代谢综合征)有关[31-33]，血清GGT作为脑血管疾病的酶族谱系，可能与aSAH预后有关。XU Tian等[34]收集南通大学附属医院386例aSAH患者，测定基线血清γ-谷氨酰转移酶水平和随访6个月的功能结果，他们得出GGT水平与aSAH预后呈显著线性关系的结论。在不喝酒的人中也观察到了这种结果，他们认为γ-谷氨酰转移酶水平越高，预后越差，血清γ-谷氨酰转移酶可被认为是aSAH后功能预后的独立危险因素，但目前进行研究是单中心回顾性分析，暂无更多外部研究支持。

5.2 脂蛋白相关磷脂酶A2

脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)属于PLA2超家族的VII组，目前由6种类型组成，分为16个独特的组。该酶主要由巨噬细胞分泌，以低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)复合物的形式在血液中循环，Lp-PLA2能将氧化的LDL水解成两种生物活性产物——溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(OxNEFAs)。LysoPC代表了LP-PLA2衍生的促炎作用的大部分，可以影响内皮细胞(ECs)、平滑肌细胞(SMCs)、单核/巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞活力和炎症细胞归巢并诱导氧化应激和免疫反应。Lp-PLA2介导炎症过程能影响症状性脑血管痉挛的发生。最近有研究表明LP-PLA2升高患者相比于Lp-PLA2水平正常aSAH的患者，前者6个月内死亡的风险更高[35]，Lp-PLA2水平可能对aSAH患者不良预后造成影响。

6 结论

综上所述，研究影响aSAH预后的危险因素可以指导临床的治疗，从而进一步改善患者的预后，临床分级、高血压、脑血管痉挛及迟发性脑缺血、非惊厥性癫痫是影响颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血预后高危因素，需积极预防与治疗，性别则对患者预后没有影响，同时也有最新研究表明患者自身携带基因型、检验标志物、酶类标志物可能影响着患者预后，并且已经取得一定研究成果，但目前阶段所得到的成果均是单中心研究，仍需要多中心研究、大样本数据支持。