代谢相关脂肪性肝病饮食干预新策略的研究进展

叶俊钊， 林衍松， 钟碧慧

中山大学附属第一医院 消化内科， 广州 510080

非酒精性脂肪性肝病于2020年10月亚太肝病学会指南[1]中更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)，是以肝细胞脂肪过量堆积为病理特征的慢性肝病，其不仅导致肝脏炎症、纤维化和恶性肿瘤的发生，而且常合并多种代谢紊乱，引起痛风、2型糖尿病、高血压乃至动脉粥样硬化等重大疾病的发生。随着肥胖和代谢综合征的全球性流行，MAFLD已经成为世界第一大肝脏疾病。近年来，我国社会经济发展和工业化进步带来了饮食结构的巨大变化，表现为粮谷类、蔬菜、水果摄入量持续减少，肉食消费和食用油摄入量不断增长，膳食脂肪供能占比越来越高[2]，而这些饮食相关危险因素与MAFLD的发病和远期死亡风险密切相关[3-4]。因此，国内外指南[5-6]一致强调通过调整生活方式降低体质量是MAFLD一线疗法的基石。饮食作为日常生活中的关键环节，如何运用系统的膳食干预手段，重塑健康生活方式，对于防治MAFLD具有极其重要的意义[7]。本综述聚焦近年膳食治疗新策略在MAFLD治疗中的获益，为临床指导患者实现个体化的营养治疗提供新视角。

1 限制能量平衡膳食(calorie restrict diet, CRD)

CRD是指在限制能量摄入的同时保证其宏量营养素的供能比例符合平衡膳食的膳食模式，即碳水化合物(40%～55%)、脂肪(20%～30%)与正常膳食供能比例相同，且蛋白质摄入1.2～1.5 g/kg，而能量限制目标可按以下3种方式选其一：(1)减少30%～50%，(2)每日减少约500 kcal，(3)每日总摄入热量为1000～1500 kcal。每日摄取目标热量须根据性别、年龄、身高、体质量、体力活动水平调整。CRD因其均衡的营养比例适用于所有需要减重的人群，也是我国《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]主要推荐的饮食治疗模式。来自伊朗的一项前瞻性随机对照临床研究[8]显示，CRD治疗12周可显著减轻MAFLD患者体质量4.08 kg，而安慰剂组体质量仅下降0.02 kg，且BMI、腰围、腰臀比等人体学指标和血清ALT、AST改善更明显，但根据腹部超声检测的肝脏脂分级无显著改变。国内广州地区一项前瞻性干预研究[9]进一步应用了磁共振质子分数成像评估CRD干预24周对MAFLD合并肥胖者肝脏脂肪含量的影响，初步结果发现短期控制饮食患者前后没有明显差异，肝脏脂肪含量仅下降2.68%(P>0.05)，提示24周CRD对于肥胖合并MAFLD患者肝脏脂肪变性的改善难以达到指南[6]要求的体质量减少5%以上。上述结果表明CRD通过循序渐进控制热量摄入，在短期内缓解MAFLD的肝脏脂肪沉积优势并不明显，但是CRD仍是迄今最为安全且能够长期应用的饮食治疗方式，因此需要在临床医师指导下实现长时间的坚持患者才能获益。

2 低碳水化合物膳食(low carbohydrate diet, LCHD)

LCHD是指通过减少碳水化合物的摄入(能量占比低于45%)进而降低热量摄入，而相应减少的热量由增加蛋白质和脂肪的比例替代。当限制碳水化合物的供应低到一定界限，不仅减少肝脏自身合成脂肪的原料，抑制肝细胞内脂肪继续堆积，而且启动脂肪分解维持机体代谢，该过程产生酮体，随尿排出。其中普通低碳饮食碳水化合物含量低于45%(125 g/d)，生酮饮食低于50 g/d，极低碳生酮饮食低于20～25 g/d。LCHD优点在于体质量和内脏脂肪能在短时间内减少，抑制食欲，还能够改善血脂水平，降低空腹血糖及糖化血红蛋白水平，并调节体内炎症反应。在整合肝脏转录组学、血清代谢组学、肠道微生态组学的跨组学分析[10]中发现，肝脏从头脂肪合成的相关基因转录水平下降，而且观察到肝脏线粒体氧化脂肪酸的基因显著上调，肠道微生态失衡恢复。值得注意的是，极低碳生酮饮食由于存在低血糖等不良反应不推荐临床广泛使用，长期的LCHD反而增加死亡风险。在临床试验中，LCHD对肝脏脂肪含量的疗效报道不一，一项汇总了全球7篇随机对照试验共185例MAFLD患者的Meta分析[11]显示，LCHD对肝脏脂肪含量下降的相对比例为4%～55%，相比正常饮食对照组肝脏脂肪变缓解汇总OR为1.39(95%CI：-0.25～3.02)，差异不具有统计学意义且研究间异质性高达91%。所有纳入的研究均来源于高加索人种，LCHD对于我国MAFLD患者的肝脏脂肪变疗效仍不明确。LCHD作为一种治疗性饮食，由于其短期体质量下降效果显著获得广泛关注，但是其对MAFLD的肝脏获益尚不明确，而且LCHD长期使用安全性仍无研究报道，停用后的体质量反弹也缺乏数据说明。因此临床上需要医师在充分评估风险的基础上谨慎使用该疗法，且需要充分告知患者获益和潜在的风险。

3 低血糖生成指数(glycemic index, GI)膳食

GI是指某种食材进食消化后血糖上升的速度，计算公式为人体进食某食物后2 h血糖曲线下面积/进食等价含量葡萄糖后2 h血糖曲线下面积×100%。GI<46定义为低GI食品，46≤GI≤70为中GI食品，GI>70为高GI食物。高GI食物特点是消化吸收快，饿得快，葡萄糖会迅速进入血液，导致血糖与胰岛素升高，所需能量将被储存在肝脏或肌肉内，而多余能量就转化为脂肪储存，从而引起肥胖和MAFLD。低GI食物消化吸收慢，饿得慢，后续血糖上升慢，同时引起较低的胰岛素水平，减少脂肪的储存，避免越吃越胖。血糖负荷(glycemic load, GL)则是将GI与食物消化过程中摄入的可利用碳水化合物量相结合，描述其对血糖的综合效应。GL=GI×碳水化合物含量(g)/100 g食物。GI与GL的关系并不完全一致，高GI食物由于摄入量低可能GL低，而低GI的食物如果摄入量过多GL也可能会高。GI高的食物，如果碳水化合物含量很少，尽管其容易转化为血糖，但其对血糖总体水平的影响并不大。因此单纯以GI高低来选择食物可能会产生错误。低GI饮食建议以粗粮代替高GI的精加工主食，如用糙米、黑米、玉米等粗粮代替精米、白面，用全麦面包代替白面包等。由于GI随烹饪食物的时间延长而升高，故低GI饮食需要适当减少烹饪时间，用蒸、煮、凉拌等烹调方式，注意少油、少糖、少盐，拒绝油煎、油炸、勾芡、腌制等做法。

2019年一项纳入4篇研究合计281例MAFLD患者的系统综述[12]表明，低GI和GL饮食可以降低MAFLD患者的体质量、肝脏脂肪和ALT水平，但对于空腹血糖、胰岛素稳态模型评估的胰岛素抵抗、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平的影响存在争议。2013年我国香港地区开展的一项基于社区的单盲随机对照研究[13]表明，与自我监督的生活方式干预(对照组)相比，由营养师指导的低GI饮食配合中等强度的运动治疗12个月后，磁共振波谱检测的肝脏脂肪含量从基线平均12.2%降低了6.7%，64%的受试者肝脏脂肪含量恢复正常；而对照组从基线平均12.3%仅下降了2.1%(P<0.001)，只有20%患者出现脂肪变缓解(P<0.001)。以上研究证明低GI饮食对MAFLD减轻脂肪沉积疗效明显，而且该膳食模式并不限制总能量，不会带来饥饿感，安全性良好，在日常生活中实施简便，值得广泛推广和证实其长远获益。

4 低游离糖饮食

根据世界卫生组织的现行营养指南[14]推荐，每日游离糖(指葡糖糖、果糖等单糖和蔗糖、砂糖等双糖，通常作为食品添加剂或者大量存在于蜂蜜、糖浆、果汁中，不包括完整形式的蔬菜、水果、奶类所含的糖分)摄入量应限制在每日摄入热量的10%以下。低游离糖饮食是指每日游离糖摄入量少于每日热量的3%。2019年JournaloftheAmericanMedicalAssociation报道了一项针对年龄在11～16岁的男性青少年MAFLD患者应用低游离糖饮食治疗8周的临床试验[15]，该研究共入组40例，按1∶1的比例随机分配至低游离糖组和正常饮食组。低游离糖的干预实施是由研究人员家访并清点了参与者家庭中的所有食品，确保去除其家中的甜味剂和含游离糖食品，并用低糖或无糖食品代替，餐食由认证的营养师在临床与转化研究所的代谢厨房准备；对照组为继续各自的习惯饮食。结果显示，低游离糖组从基线到第8周时MRI评估的肝脏脂肪含量下降幅度更为明显(从25%下降至17%)，正常饮食组为21%降至20%；低游离糖组的平均体质量从88.1 kg降低到86.7 kg，而正常饮食组的平均体质量从88.7 kg增加到89.3 kg(P=0.002)。此外，低游离糖组的ALT以及胆固醇下降水平也明显高于正常饮食组。上述结果表明对于嗜好甜食的青少年MAFLD人群，应用低游离糖饮食也是治疗MAFLD的重要膳食疗法，但成人是否能够同样获益缺乏相关研究证实，因此难以进一步推广。

5 轻断食膳食模式(intermittent fasting, IF)

IF也称为间歇式断食，目前我国超重/肥胖医学营养治疗专家共识[16]推荐“5+2”模式，即1周中选5 d正常进食，其他非连续的2 d按照女性约500 kcal/d、男性约600 kcal/d进行饮食。在此基础上，又发展出两种新模式，分别是限时进食(time-restricted feeding, TRF)和隔日禁食(alternate-day fasting, ADF)，前者全天的进食需在8 h内完成，剩余的16 h禁食；后者在第1天正常进食，第2天能量限制为75%，如此交替重复。研究[17]证实TRF能够显著改善代谢综合征患者的体质量和血脂水平。一项来自我国湖南地区的随机对照试验[18]比较了TRF、ADF与总能量减少20%但不改变摄食习惯的对照饮食干预MAFLD 12周的疗效，结果显示，ADF组和TRF组均出现相比对照组更显著的体质量降低[ADF：(-4.04±0.54) kg，(5.4±0.7)%；TRF：(-3.25±0.67) kg，(4.3±0.9)%]，通过双能X线检测内脏脂肪量显示两组的脂肪量显著下降[ADF：(-3.49±0.37) kg，(11±1.2)%；TRF：(-2.91±0.41) kg，(9.6±1.3)%]，而与对照组和TRF组相比，ADF组在干预后总胆固醇显著降低[ADF：(-0.64±0.06) mmol/L， (25±1.9)%；TRF：(0.58±0.07) mmol/L，(20±1.7)%]，但两组干预前后低密度脂蛋白、空腹胰岛素、葡萄糖、FibroScan检测的肝脏硬度值和收缩压或舒张压的变化均无差异。这些研究提示IF可以在相对较短的时间内(4～12周)实现MAFLD患者的快速减重和血脂异常改善，但对于肝脏脂肪含量和组织学，尤其是炎症及纤维化评分的改善需要更多的研究证实。IF只要求间歇性饮食热量控制，而且总能量限制程度也比前述的TRF和ADF两种方案低，患者更易坚持，可以作为MAFLD患者控制体质量的一种尝试。

6 高蛋白饮食

高蛋白饮食模式指的是蛋白质在食物供能占比的20%以上，或摄入量达1.5～2 g/kg体质量。与上述提到的限制能量饮食不同，其并非通过能量负平衡促进机体消耗储存的多余脂肪达到减重和改善MAFLD，而是可能利用了蛋白中的高水平支链氨基酸激活骨骼肌中雷帕霉素靶蛋白活性，进而改善胰岛素抵抗[19]。摄入富含蛋白质的食物能够增加抑制食欲的激素分泌，从而降低食欲，维持更长时间的饱腹感。来自德国一项前瞻性研究[20]对合并2型糖尿病的37例MAFLD患者在不限制热量情况下进行了动物源性蛋白食品(n=18)或富含植物蛋白(豆类蛋白质，n=19)持续6周的干预，在研究开始时和饮食6周后通过磁共振波谱检测参与者的肝内脂肪含量。结果显示，接受富含动物性蛋白饮食的受试者其餐后支链氨基酸和蛋氨酸水平明显高于接受植物蛋白饮食的受试者，且两种饮食均在6周内减少了36%～48%的肝脏脂肪，肝酶水平和炎症标志物角蛋白18水平降低，葡萄糖钳夹试验检测的胰岛素敏感性增加，并且这些改变独立于体质量变化，同时脂肪活检组织检测发现脂肪分解和合成的相关基因表达水平显著降低。一项来自丹麦的前瞻性开放交叉对照研究[21]则设计了一种限制碳水化合物联合高蛋白饮食，并评估其对MAFLD合并糖尿病的疗效，在12周内为参与者免费提供了每天5顿能满足日常能量需求的常规糖尿病餐(早餐占总能量消耗的25%，午餐30%，晚餐前小吃7.5%，晚餐30%，晚餐后小吃7.5%，且总能量分配为50%碳水化合物、17%蛋白质和33%脂肪)，而限制碳水化合物的高蛋白饮食中在此基础上将营养成分比例调整为碳水化合物30%，蛋白质30%和脂肪40%。14例参与者进行了6周限碳水化合物的高蛋白饮食干预，随后进行了6周的糖尿病饮食干预，另外14例受试者以相反的顺序接受了饮食干预。结果显示，与糖尿病饮食相比，限碳水化合物的高蛋白饮食干预后糖化血红蛋白更低(P<0.001)，磁共振检测肝脏脂肪定量和胰腺脂肪含量下降程度更大(P值均<0.05)；而两种饮食对肌肉、内脏及皮下的脂肪含量影响无差异。

以上研究提示，短期的高蛋白饮食对于改善胰岛素抵抗和促进脂肪肝缓解具有一定作用。但是更长期的高蛋白饮食能否增加获益尚不明确，而且已证实长期高蛋白饮食会导致结肠氨负荷和肾小球滤过率增加[22]：蛋白质在结肠分解生成的亚硝胺和杂环胺与结直肠癌发生密切相关；蛋白质在肾脏高代谢可能会加速慢性肾脏疾病进展。此外，来自蛋白质代谢的硫酸盐和磷酸盐会引发酸碱平衡进而促进尿钙流失，可能增加骨质疏松症风险，因此高蛋白膳食干预也需要临床医师在排除相关疾病或者高危人群后实施。

7 地中海饮食(mediterranean diet, MD)

MD原指欧洲南部地中海沿岸的饮食习惯，其风格是富含蔬菜水果、深海鱼类、五谷杂粮、豆类、橄榄油，并饮用少量葡萄酒(1～2杯/d)，现认为该饮食特点是富含单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的高脂饮食(通过摄入20～30 g/d橄榄油获得)，脂肪占总能量摄入的35%～45%，肉类和奶制品在饮食结构中的能量占比相对较低(蛋白质占15%～20%)，碳水化合物占能量的35%～40%(以五谷杂粮作为来源)，其中坚果摄入30 g/d，水果摄入400 g/d，并且保证丰富的蔬菜摄入[23]。MD中的不饱和脂肪酸作为膳食中的有益成分，其化学成分中含有的不饱和化学键能够产生抗炎抗氧化作用，在多项研究中已被证实其能够降低代谢综合征的风险，而其高比例的膳食纤维一方面能够减少热量摄入同时维持饱腹感，另一方面可以改善MAFLD肠道微生态失衡，促进短链脂肪酸等具有抗炎作用的有益代谢物产生。MD是目前欧洲MAFLD指南[24]饮食干预的首选方案。Gepner等[25]评估了为期18个月MD对比低脂饮食在MAFLD中的治疗效果，是迄今对MD干预时间最长并且有磁共振肝脏脂肪含量评估的观察，其中前6个月患者随机接受这两种饮食，具体为患者每周与营养科医生会面商讨食谱，并且两种饮食减少的能量摄入相似(26% vs 22%)，而后12个月患者在维持之前饮食干预的基础上随机分为是否接受运动干预2个亚组。278例参与者(磁共振检测肝脏脂肪平均含量 10.2%) 6个月单纯MD治疗有效降低肝脏脂肪量6.6%(相对下降幅度41%)，18个月降低4.0%(相对下降幅度29%)(P<0.001)；体质量在这两个时间点分别下降5.8%和3.1%。校正内脏脂肪面积后，经过6个月的治疗，在降低肝脏脂肪含量上，MD相比低脂饮食达到临界统计学差异[下降幅度：(7.3±9.2)% vs (5.8±7.2)%，P=0.079]。在干预18个月时MD患者肝脏脂肪量下降了(4.2±7.1)%，显著优于低脂饮食[(3.8±6.7)%，P=0.036]，而肝脏脂肪含量减少程度与MD中减少碳水化合物的比例(r=0.175，P=0.009)及增加脂肪摄入的比例(r=0.217，P=0.001)相关。MD在长期改善肝脏脂肪沉积上相比低脂饮食更具优势，但是对我国非酒精性脂肪性肝炎患者的效果如何尚待验证。目前MD模式在我国尚没有得到广泛推荐，主要在于其推荐的深海鱼和橄榄油等食物与国人饮食习惯差异较大，且缺乏与其他饮食模式疗效的直接比较，以证实其获益。

8 抗高血压饮食(dietary approaches to stop hypertension, DASH)

DASH是由美国国立卫生院心肺和血液研究所提倡的一种控制高血压的综合饮食方式，其理念是在食物种类上，多吃蔬果、全谷物、鱼类、豆类和坚果类，少吃甜食、脂肪和红肉，摄入食物的微量元素具有低钠，高钾、钙、镁的特点，有利于降低血压。标准版DASH推荐每天摄入钠(盐)<2300 mg(6 g盐)，低钠版DASH要求更严格，每天摄入钠(盐)<1500 mg(4 g盐)。DASH膳食评分根据食物摄入频率可以计算饮食模式是否符合DASH，该评分共8项，分别将含糖饮料、红肉和加工肉、钠摄入量反向计分(摄入越少得分越高)，而摄入水果、蔬菜、豆制品和坚果、全谷物和奶制品正向计分(摄入越多得分越高)。来自我国广州地区营养健康队列的一项横断面调查[26]分析了DASH膳食评分与MAFLD患病率的关系，该研究纳入了2008年—2010年合计3051例社区居民，其中50.7%患有MAFLD，在调整了混杂因素后，DASH膳食评分和MAFLD患病率存在负相关(P=0.009)，路径模型分析显示DASH可能通过降低血清视黄醇结合蛋白4、超敏C反应蛋白、甘油三酯、胰岛素抵抗程度和BMI来减少MAFLD的发生，表明坚持DASH对国人MAFLD防治具有重要意义。

相比单纯限制热量摄入，来自伊朗的一项小样本双盲随机对照试验[27]证实了8周的DASH具有更好的治疗MAFLD效果，该研究随机分配患者为对照饮食组(n=30)和DASH组(n=30)，其中两种饮食均限制热量的摄入，含52%～55%的碳水化合物、16%～18%蛋白质和30%脂肪，而DASH在此基础上设计为富含水果、蔬菜、全谷物和低脂饮食乳制品，而饱和脂肪、胆固醇和精制谷物含量低的方案。坚持DASH模式相比对照饮食，体质量、BMI、ALT、胰岛素稳态模型指数均显著降低，超声评估重度脂肪肝比例从基线33%下降至0，而对照饮食组改善不明显(26.7% vs 20.0%)，提示短期DASH对MAFLD纠正代谢紊乱和减轻肝脏脂肪沉积具有积极效果，但是长期疗效尚待研究。上述小样本研究均提示DASH可能有效，但是研究数量不多，且研究中对肝脏脂肪沉积的观察局限于超声，未使用更加可靠的定量手段进行分析，尚需设计更加严谨的研究获得高质量循证证据证实疗效。

9 展望

近年来，通过饮食控制减重和纠正代谢紊乱的方法日新月异，以CRD、LCHD、IF、高蛋白饮食、低GI饮食、MD、低游离糖饮食为代表的膳食模式在MAFLD治疗中积累了循证医学证据，同时弹性素食饮食、梅奥诊所饮食、Volumetrics饮食、Weight Watcher饮食、健康管理资源计划饮食等更多新的饮食模式不断涌现[28]。这些膳食方法适应人群不一，但均需系统性管理，需要临床医师和营养师及患者本人甚至家庭的密切配合[29]，方能有效实施，最终目标是回归健康的生活方式。在临床管理中，目前有较充分推荐证据是采用MD和低GI膳食，其他CRD或IF、低游离糖饮食等单用于治疗MAFLD获益证据依然有限，但是借鉴相关饮食方式，建议减少含糖饮料，减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入，增加膳食纤维，或是维持均衡的限热量饮食仍然有助于建立健康的生活习惯，传递健康饮食理念，对于有效控制MAFLD不易反弹具有重要意义。在制订针对超重、肥胖人群，老年及不同并发症等人群，孕妇、青少年等特定人群以及家庭的相关膳食疗法时，必须充分权衡利弊，分别给出具体的膳食指导建议和目标后个体化应用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：叶俊钊负责论文撰写；林衍松协助论文修改；钟碧慧负责论文指导、审阅、经费支持。