他汀类药物对慢性肝脏疾病进展及预后的影响

王 帅， 张永贵， 王江滨， 徐 严

吉林大学中日联谊医院 消化内科， 长春 130033

他汀类药物是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，除降脂作用外，还具有抗氧化、抗增殖、抗炎等多种作用，并能够改善内皮细胞功能，促进新生血管生成。他汀类药物作为心血管事件的一级或二级预防药物可显著降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)发病率和病死率。然而在临床应用过程中，他汀类药物可导致AST和ALT水平升高，但实际上，其引起肝损伤的情况比较罕见，转氨酶水平升高大于3倍正常值上限的比例不足1%[1]。近年来，越来越多的研究表明他汀类药物可以改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝脏功能和肝脏组织学，同时降低心血管事件的风险[2]。此外，还可以降低肝硬化患者发生失代偿事件和死亡的风险[3]。本文通过论述他汀类药物在慢性肝病患者中的应用进展，为其广泛应用于治疗慢性肝病提供依据。

1 他汀类药物对脂肪变性的影响

他汀类药物可通过减少低密度脂蛋白和激活固醇调节元件结合蛋白、过氧化物酶体增殖物激活受体、脂肪酸β-氧化来减少肝脏脂肪变性[4]。多个研究组通过动物模型探讨了他汀类药物对脂肪变性影响的相关机制。辛伐他汀可通过抑制Ras和RhoA途径减少肝脏炎症和纤维化。瑞舒伐他汀降低高脂高胆固醇饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝脏游离脂肪酸含量，同时可降低炎症标志物(TNFα、IL-6)水平并改善组织学炎症。匹伐他汀是一个相对较新的他汀类药物，也可减轻去卵巢小鼠NASH的疾病进展，降低趋化因子受体2、TNFα及IFNγ水平，减少肝脏炎症[5]。

既往担心他汀类药物可能导致NAFLD患者肝损伤或增加肝脏脂肪生成以及肝脏低密度脂蛋白受体的表达。2018年Doumas等[6]研究组通过对3项大型前瞻性随机临床试验(n>11 000)进行回顾，评估了他汀类药物在NAFLD/NASH中的作用，结果表明特定的他汀类药物(主要是阿托伐他汀)改善NAFLD/NASH和减少CVD的作用是肝功能正常患者的两倍；此外，应用瑞舒伐他汀的NASH组患者肝脏组织学改善更显著。Athyros等[7]研究组也评估了他汀类药物治疗NASH和降低高CVD风险的作用，3项随机对照研究(n分别为1600、1123、8864)的结果表明，应用阿托伐他汀(80 mg/d)治疗的NAFLD/NASH组患者肝脏转氨酶指标及超声影像学均有所改善，且较肝脏结构和功能正常组CVD的发病率、病死率降低了一半；与未使用他汀类药物的NAFLD/NASH组相比，CVD事件减少了2/3。3项肝脏组织学研究(n分别为20、107、356)结果表明，应用他汀类药物对脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化有保护作用[7]。

综上，他汀类药物的应用可以显著改善NAFLD/NASH，但更为重要的是能够明显降低CVD的发病率和病死率，且安全有效[7]。目前美国肝病学会关于NAFLD/NASH的指南[8]指出，他汀类药物可以安全地用于治疗血脂异常和预防NAFLD/NASH患者的CVD。

2 他汀类药物对肝纤维化及肝硬化的影响

他汀类药物在慢性肝损伤的实验模型中显示出了抗炎和抗纤维化的作用，其可通过干扰小G蛋白和影响下游信号通路发挥抗炎作用。在胆管结扎小鼠模型中，他汀类药物通过降低血清胆汁酸水平而产生抗纤维化作用，且在早期表现得更明显[9]。他汀类药物也可能通过抑制肝星状细胞中的RhoA/Rho激酶通路来改善纤维化[10]。在血管紧张素 Ⅱ 诱导的肝纤维化模型中，他汀类药物也被证明可通过减少炎症活动来改善纤维化。

Kumar等[11]的一项回顾性研究，纳入81例应用他汀类药物的肝硬化患者(Child- Pugh A级占70.37%)，其中HCV、HBV、饮酒、NASH引起的肝硬化分别占22.22%、2.47%、22.22%、43.21%，平均随访36个月，结果发现他汀类药物的应用能够降低肝功能失代偿的发生风险(aHR=0.58，P=0.04)；应用他汀类药物的Child- Pugh A级患者的平均死亡时间较未应用他汀类药物的对照组明显延长(P=0.01)，但该研究并未对病因进行分层分析。另一项中国台湾队列研究[12]评估了1350例肝硬化患者使用他汀类药物的疗效，并对不同病因导致的肝硬化患者进行了分层分析，结果显示他汀类药物可降低慢性HBV感染(aHR=0.39)和HCV 感染(aHR=0.51)相关肝硬化患者失代偿发生风险，但对酒精相关肝硬化患者并无保护性作用(aHR=0.69，95%CI：0.47～1.07)。另外，他汀类药物对病死率的影响仅表现在HBV感染相关肝硬化患者中(aHR=0.39)，而在HCV感染和酒精相关肝硬化患者中并无保护性作用。但是Mohanty等[13]的一项回顾性队列研究评估了他汀类药物在685例丙型肝炎肝硬化患者中的作用，发现应用他汀类药物患者出现失代偿期(HR=0.55，P=0.000 7)和发生死亡(HR=0.56，P<0.001)概率均较低，且持续作用长达10年。一项来自意大利和芬兰的研究[14]纳入了107例经肝组织活检证明存在NASH并应用他汀类药物的患者，结果发现他汀类药物的应用降低了肝纤维化(F2～F4)发生风险(OR=0.59，95%CI：0.34～0.98，P=0.041)。另一项来自意大利和法国的研究[15]分析了346例经肝组织活检证实为NAFLD的患者，肝纤维化(F2～F4)者占48%，多因素分析显示他汀类药物的应用与显著纤维化呈负相关(OR=0.47，95%CI： 0.26～0.84，P=0.011)。

综上所述，他汀类药物可降低NAFLD患者肝纤维化的发生风险，延缓肝硬化患者进展为失代偿期，并可以提高生存率。但是上述研究纳入肝硬化晚期患者比例较低，且他汀类药物对不同病因导致肝硬化的影响结果并不一致，因此还需要更多的随机对照研究来评估他汀类药物在不同病因慢性肝病以及肝硬化晚期患者中的作用以及对预后的影响。

3 他汀类药物对门静脉高压症的影响

不同病因的肝病均有一个共同的终末阶段，其特征是肝组织重构和门静脉高压。肝循环阻力增加的另一个动态因素是RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)信号通路的失衡。上述通路均可能被他汀类药物调控。他汀类药物抑制RhoA的易位，从而抑制其活性。通过增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性和NO的有效性改善内皮功能障碍。如前所述，通过调节Rho激酶活性和KLF2表达，他汀类药物也显示出抗纤维化特性，这可能有助于降低门静脉高压[16]。

越来越多的研究表明，他汀类药物可能通过减轻肝硬化患者的肝静脉压力梯度(HVPG)和改善肝脏灌注来影响门静脉血流动力学。一项随机对照研究[17]纳入了59例服用辛伐他汀或安慰剂的肝硬化门静脉高压患者，结果表明无论是否应用β-受体阻滞剂，辛伐他汀均明显降低了HVPG。另一项随机对照研究[18]中，将严重门静脉高压症患者分为两组，14例患者接受辛伐他汀40 mg治疗，20例患者接受安慰剂治疗。24例患者完成了3个月的治疗，其中22例患者在入组前一直应用非选择性β-受体阻滞剂，10例患者既往有静脉曲张出血病史。结果显示，服用辛伐他汀可显著降低既往有静脉曲张出血患者以及中、重度食管静脉曲张患者的HVPG，且没有显著增加不良事件的报道。但在一项对158例接受标准预防措施以防止再出血的肝硬化患者的随机研究[19]中，随访24个月，标准治疗中增加辛伐他汀40 mg口服并不能显著降低再出血的发生率，但与生存获益相关；辛伐他汀组相关不良事件发生率为8%，与安慰剂组相似。

门静脉高压相关并发症是肝硬化高病死率的主要原因，只有少数药物被证实能有效降低门静脉高压，他汀类药物可能是通过减少肝血管阻力发挥作用，而对体循环无不良影响，具有较好的安全性。

4 他汀类药物对肿瘤发生的影响

他汀类药物发挥抗肿瘤作用的机制较复杂，包括多方面因素：干扰/抑制Myc、Akt；防止恶性细胞中的p21和p27被破坏，进而诱导细胞周期进入停滞状态；活化AMPK和p38/MAPK通路，诱导p53依赖性细胞凋亡；通过干扰细胞膜上表达的整合素和激酶，抑制癌细胞的增殖和黏附[20]。

多项研究表明他汀类药物对肝细胞癌(HCC)具有预防作用，且与HCC的发病率呈负相关。在一项小鼠动物模型中证明瑞舒伐他汀可能预防NAFLD相关HCC的发生[21]。一项荟萃分析[22]结果显示，应用他汀类药物显著降低了HCC发病率(aOR=0.63)，基于研究地点的分层分析显示，在亚洲人群中，HCC发病率显著下降48%；在西方人群中，HCC发生率降低了33%。另一项荟萃分析[23]共纳入12项研究，结果表明所有使用他汀类药物的患者，其肝癌风险显著降低(RR=0.58，95%CI：0.51～0.67)。一项来自韩国的病例对照研究[24]结果也证实了他汀类药物可降低HCC的发生风险(OR=0.44，95%CI：0.33～0.58)，特别是2型糖尿病患者(OR=0.28，95%CI：0.17～0.46)和肝硬化患者(OR=0.39，95%CI：0.26～0.60)。

另外，他汀类药物的应用也与手术治疗后肝癌患者预后和生存率的改善有关。Nishio等[25]的一项回顾性研究分析了643例HCC根治性切除的患者(其中204例患者HBsAg和丙型肝炎抗体均为阴性)临床资料，其中43例(6.7%)接受了围手术期他汀类药物治疗。多因素生存分析显示，他汀类药物的使用与无复发生存率的改善显著相关(HR=0.42)，但是与总生存率无明显相关性；亚组分析发现他汀类药物的应用可明显改善HBsAg和丙型肝炎抗体均为阴性的HCC患者的无复发生存率(HR=0.47)。

对于无法行手术治疗或行根治性切除术后的HCC患者，联合他汀类药物治疗也可作为一种有效的治疗措施。但由于HCC的病因和特征各不相同，导致其具有不同的生物学特性，因此在他汀类药物作为HCC预防药物使用的具体建议发布之前，仍需要更多的相关研究进一步证实。

5 他汀类药物应用的安全性

他汀类药物是血脂谱异常和心血管事件预防最常用的药物之一，一般具有良好的耐受性。事实上，他汀类药物相关的药物性肝损伤较为罕见(<2例/10万人年)，并可能本质上是特异质性药物性肝损伤[26]。值得特别关注的副作用是肌肉毒性，主要表现为肌痛、肌无力，严重者可引起横纹肌溶解。但是其单药治疗引起肌肉不良反应的发生率很低，发生风险与高剂量他汀类药物使用和全身暴露有关。另外，OATP1B1基因多态性可导致他汀类药物转运的减少和药物暴露的增加，从而增强发生肌肉毒性不良事件的风险。

Pfeffer等[27]进行了一项关于普伐他汀的长期安全性和耐受性的临床试验，随机分为普伐他汀组(n=9809)和安慰剂组(n=9783)，研究药物平均暴露时间>4.5年，结果发现普伐他汀组与安慰剂组比较，发生肝胆系统相关的严重不良事件的比例无明显差异(2.6% vs 3.0%)，最常见的是胆囊疾病(1.9% vs 2.1%)，ALT水平升高超过正常值上限3倍者的比例亦无显著性差异(1.4% vs 1.4%)。4项评价辛伐他汀或阿托伐他汀对门静脉压力和消化道出血发生率影响的随机对照研究[17-19,28]，评估了他汀类药物在肝硬化患者中的安全性，这些研究包括Child-Pugh A、B和C级患者，但是C级患者比例很低，并排除了严重肝损伤的患者。其中3项研究[17-18,28]结果未发现与他汀类药物相关的严重不良事件的发生；另1项研究[19]应用辛伐他汀(40 mg/d)治疗的患者中有2例出现横纹肌溶解，引起了对他汀类药物在晚期慢性肝病患者中安全性的担忧。晚期肝硬化患者发生不良事件的风险增加，可能是因为：(1)在肝脏通过CYP3A4途径代谢受损导致了更大程度的药物暴露；(2)肝硬化患者MRP2膜转运蛋白(参与他汀类药物转运至胆汁)的活性降低；(3)高胆红素血症可能会干扰MRP2膜转运蛋白正常功能，并妨碍他汀类药物的清除。

6 小结

总之，他汀类药物显示出抗炎、抗纤维化的特性，使其成为治疗慢性肝病的一种潜在的选择。最初，临床上对他汀类药物用于肝功能损害患者是否安全的问题，存在广泛的担忧。然而，越来越多的证据表明他汀类药物对肝纤维化患者和肝硬化患者均是安全的，并且有潜在的益处。但在他汀类药物被推荐用于慢性肝病患者之前，还需要进一步的大样本随机对照研究评估其在不同病因引起的慢性肝病中的治疗效果和安全性，尤其是晚期肝病患者。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王帅、张永贵负责收集资料，撰写论文；王江滨、徐严负责对文章的知识性内容作批评性审阅，指导撰写文章并最后定稿。