非酒精性脂肪性肝病与急性胰腺炎的关系

王婷婷， 何家俊， 杨楚婷， 李圆浩， 陈炜炜， 刘 军

1 大连医科大学第一临床医学院， 辽宁 大连 116000；2 扬州大学2017级吴登云班， 江苏 扬州 225001；3 江苏省苏北人民医院 消化科， 江苏 扬州 225001

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种常见的消化系统急腹症，近年来AP的发病率逐年上升，绝大多数AP患者病情较轻，呈自限性，然而15%～20%的AP患者可进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP病死率高达36%～50%，且常伴多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1-3]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞弥漫性脂肪变性和脂质贮积为特征的临床综合征，与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)及代谢综合征(metabolic syndrome，MS)密切相关[4]。随着生活水平的提高及饮食结构的改变，NAFLD呈现全球化的流行趋势，NAFLD在世界范围的发病率约25.2%，美国和北美为21%～24.7%，欧洲约24%，亚洲为29.6%，我国NAFLD的发病率为12.5%～38%[5-6]。研究[7]表明，合并NAFLD的AP患者具有病情更重、并发症更多以及预后更差的特点。本文就NAFLD在AP发生发展过程中的作用作一综述。

1 NAFLD对AP严重程度的影响

目前越来越多的学者开始关注NAFLD与AP严重程度之间的关系。Mikolasevic等[7]对822例AP患者进行回顾分析发现，合并NAFLD的AP患者中度重症及SAP发生率更高，且该组患者的临床评分(APACHE Ⅱ、CTSI)、局部并发症发生率及器官衰竭发生率均高于非NAFLD组。Wu等[8]回顾分析了656例AP患者的临床数据，发现NAFLD与AP的严重程度具有临床正相关性。这提示NAFLD可以作为AP病情严重程度及预后的预测指标，对合并NAFLD的AP患者进行早期严重程度分级，将有助于及时诊治并预防其重症化。目前关于NAFLD与AP的研究较少，且缺乏前瞻性研究探讨NAFLD与AP严重程度及预后的相关性，未来进一步研究NAFLD与AP之间的关系具有重要的临床意义。

2 NAFLD诱发及加重AP的机制

研究[9]表明，NAFLD与MS密切相关，是MS在肝脏的表现。肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)已被证实是NAFLD发生的高危因素，其核心环节可能是IR，最终引发肝细胞脂肪堆积[10]。近年来，大量研究表明MS与AP的严重程度及预后显著相关。 Mikolasevic等[11]对609例AP患者的临床数据分析发现，伴MS的AP患者病情严重程度较不伴MS的AP患者更重，并且MS影响AP预后，可作为AP严重程度及预后的早期预测指标。NAFLD诱发AP与MS关系密切，主要通过肥胖、T2DM、HTG、胆石症诱发AP，并且肥胖、HTG可能进一步加重AP。此外，NAFLD还可能通过Kupffer细胞、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，AAT)、过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)等途径加重AP。目前尚无公认的机制解释NAFLD如何加重AP，需要更深入的临床和基础研究进一步阐明。

2.1 肥胖 肥胖是发生NAFLD最重要的危险因素，约75%的肥胖患者同时合并NAFLD，在BMI高于35 kg/m2的肥胖患者中，NAFLD发病率高达74%～90%[12-13]。研究[14]表明，腹型肥胖与全身炎症反应密切相关，是诱发并加重AP的独立危险因素。肥胖诱发并进一步加重AP的机制有以下几点[13,15-17]：(1)肥胖患者腹腔及脏器周围大量堆积的脂肪分解可产生大量游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)，成为胰腺皂化反应的基础原料，破坏胰腺微循环，胰腺容易发生出血、坏死及感染。(2)肥胖患者常合并代谢紊乱，包括脂质代谢异常及IR等。NAFLD使得肝脏对炎症介质的清除能力降低，胰腺发生缺血坏死时，TNFα、IL-6、IL-10、IL-8等多种炎症因子可放大机体炎症反应，加重SIRS。(3)脂肪组织作为一种内分泌器官，能够释放脂联素、抵抗素、瘦素等多种脂肪因子，参与AP的发生发展。研究发现，抵抗素能够升高甘油三酯(triglyceride，TG)水平，不仅能够增加FFA水平，并且可以诱导肝脂肪变性从而加重脂代谢异常。肥胖患者血液中脂联素含量降低，可使FFA代谢减少，同时其抑制TNFα能力下降，增强机体的炎症反应，加重胰腺局部损伤。(4)肥胖患者常伴腹腔内压力升高，使得横膈抬高并引起肺通气/灌注比例失调，从而导致胰腺氧合减少并进一步加重胰腺损伤[18]。

2.2 2型糖尿病(T2DM) 荟萃分析[19]表明，T2DM患者中NAFLD发病率高达55.5%。T2DM是NAFLD的重要危险因素，IR作为T2DM发生的重要机制，可引起血中TG及FFA含量升高，引发脂代谢紊乱，导致NAFLD的发生[20-21]。T2DM引起AP的机制主要体现在[16,22]：(1)T2DM患者存在IR，血中FFA及TG水平升高，增加血液黏滞度，破坏胰腺微循环，从而引发AP。(2)高血糖加重体内炎症反应，导致胰腺感染难以控制，反之可致血糖水平进一步升高，恶性循环，容易诱发糖尿病酮症酸中毒，加重AP。

2.3 高甘油三酯血症(HTG) HTG是NAFLD的重要危险因素[14]。研究表明，HTG患者体内过量TG被水解生成大量FFA，过量的FFA会导致肝细胞脂肪变性；另外FFA可重新合成TG，而过量的TG在肝内蓄积，亦会导致脂肪肝的发生[13]。NAFLD又可引起肝内脂质代谢异常，促进HTG进一步发展。目前高甘油三酯血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis，HTG-AP)的发病机制主要有[23]：(1)FFA脂毒性。胰脂肪酶水解胰腺及其周围过量的TG，生成大量FFA，引发胰腺腺泡细胞和毛细血管损伤，造成胰腺局部缺血，形成酸性环境，并激活胰蛋白酶原，进一步增强脂肪酸毒性，导致胰腺腺泡细胞自身消化，从而引发AP。(2)血浆黏滞度升高。过量的TG以乳糜微粒的形式运输，胰腺毛细血管内大量乳糜微粒堆积导致血液黏滞度升高，胰腺毛细血管堵塞缺血，引发胰腺坏死，同时大量炎症介质释放，加重酸中毒，进一步加重胰腺坏死。(3)基因突变。有研究发现HTG患者的CFTR、TNF等基因多态性可能与AP的发生有关。NAFLD患者常伴HTG，引发胰腺微循环障碍、氧化应激和腺泡细胞坏死[24]。此外，严重的HTG可能降低红细胞流速，导致微循环中血红蛋白-氧亲和力增加，加剧组织缺氧，进一步加重AP[25]。

2.4 胆石症 NAFLD的发生与胆石症关系密切。张宇恒等[26]对6952例患者的临床数据分析后发现NAFLD是胆囊结石的危险因素。首先，NAFLD患者存在IR，刺激HMG-CoA还原酶并抑制7α-羟化酶，从而促进肝脏合成和分泌胆固醇，抑制胆汁酸的形成，导致胆汁中胆固醇过饱和[27]。其次，NAFLD患者体内IR与瘦素抵抗互相作用，形成恶性循环，瘦素抵抗时不仅能使胆汁成分的比例发生改变，还能抑制胆囊收缩素分泌并减少胆囊收缩素受体数量，导致胆囊收缩功能障碍[28]。另外，NAFLD患者的肝功能损伤，增加了血清中胰高血糖素、组胺及血管活性物质的浓度，导致胆囊张力降低[27]。以上机制协同促进胆汁淤积，最终导致胆石症的发生。而胆石症是胆源性胰腺炎最常见的病因，目前主要认为[29]：胆囊或胆管结石下移嵌顿于Vater壶腹部，Oddi括约肌痉挛、充血水肿，导致胆胰管共同通道阻塞，胆汁反流，胰管压力升高，激活胰蛋白酶，引发胰腺自身消化，同时炎症介质大量释放，激发机体炎症反应，导致胰腺出血坏死等。

2.5 Kupffer细胞 Kupffer细胞占全身巨噬细胞总数的80%～90%，是肝脏防御系统的重要组成部分[30]。研究[31]表明，Kupffer细胞不仅产生TNFα、IL-6、IL-10等多种炎症因子，还可招募炎症细胞参与机体炎症反应。NAFLD患者体内Kupffer细胞数量激增，机体炎症反应增强引发SIRS及急性肺损伤，从而加重AP病情严重程度[32]。

2.6 α1-抗胰蛋白酶(AAT) AAT具有显著的抗炎活性，能抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞产生过度炎症反应，对组织细胞具有保护作用[33]。近年来研究表明，AAT能够防止AP炎症放大及胰酶持续激活，从而减轻AP病情严重程度[34]。NAFLD患者血清AAT水平降低，易致炎症过度活化，使AP病情进一步加重[35]。

2.7 PPAR信号通路及脂肪酸代谢通路 近年来基础实验证实，NAFLD能够引起PPARα信号通路失活，导致脂代谢紊乱。而PPARγ信号通路的失活一方面导致JAK-STAT信号通路过度激活，引起炎症因子释放增加，从而加重机体的炎症反应，另一方面导致IR及糖脂代谢紊乱。这些机制共同作用进一步加重AP的病情严重程度[34,36]。

3 治疗

目前对于合并NAFLD的AP患者的治疗主要是早期针对NAFLD进行干预。除了常规对症支持治疗外，首先应当积极控制糖脂代谢异常患者的血糖、血脂水平，减轻肥胖患者的体质量[37]。生活方式干预包括减重、限制饮食热量并改善饮食结构、加强运动等[31]。药物治疗主要包括二甲双胍、抗氧化剂维生素E、PPAR受体激动剂、硬酰辅酶A去饱和酶抑制剂、TNFα抑制剂以及胰岛素增敏剂等，但其疗效有待进一步临床研究进行验证[37-38]。此外，生活方式干预及药物治疗虽可使大多数MS得到预防或改善，但未来需要大样本量的前瞻性队列研究阐明早期预防及治疗MS对于AP预后的影响[18]。

综上所述，NAFLD与AP的发生发展密切相关，并与AP病情严重程度呈正相关。NAFLD诱发AP的途径主要包括肥胖、T2DM、HTG及胆石症。其机制可能通过影响肥胖、HTG、Kupffer细胞、AAT、PPAR信号通路及脂肪酸代谢通路等加重AP的病情严重程度。目前认为，对于合并NAFLD的AP患者，除常规对症支持治疗外，还应通过生活方式干预及早期药物治疗。未来需更高质量的临床及基础研究进一步探讨NAFLD与AP的关系及其作用机制。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明:王婷婷负责论文撰写与修改；何家俊、杨楚婷、李圆浩协助论文修改；陈炜炜负责论文选题和指导；刘军提出研究思路和方法。