滑膜炎与膝关节骨性关节炎关系的研究进展

余科君，曾凡伟

（1. 川北医学院骨科，四川 南充 637000 ；2. 达州市中心医院，四川 达州 635000）

老年人发生膝关节骨性关节炎（Knee Osteoarthrifis，KOA）是导致其残疾的重要原因。据统计，全球有2.5 亿人罹患KOA[1]。目前，临床上对KOA 的发病机制尚未完全明确，针对此病的治疗方案尚未形成统一标准。KOA 曾经被认为是一种纯粹的机械性软骨退化性疾病。近年来的研究结果显示，软骨、软骨下骨和滑膜可能都在KOA 的发生、发展中起到关键作用[2]。研究发现，炎症（特别是滑膜炎症）在KOA 的发病过程中起着重要的作用[3]。本文中，笔者主要对滑膜炎与KOA 的关系进行分析。

1 滑膜的生理作用

滑膜（synovium，SM）直接附着在关节软骨的边缘，并向内贴附在关节囊内的非关节区域，覆盖在关节囊、关节内韧带、骨与肌腱的表面。SM 可制造和调节滑液、吸收亲脂的小分子、吞噬关节积血中的红细胞及血红蛋白。SM 是由连续的表层细胞构成的内膜和内膜下层组织组成的。内膜是由2 ～3 层成纤维样滑膜细胞（fibro-blast-like synoviocyte，FLS）和巨噬细胞样滑膜细胞（macrophage-like synoviocytes，MLS）组成。滑膜组织中还存在滑膜间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC），具有一定的分化潜力。滑膜液的主要成分是由滑膜所分泌。这些成分有助于维持关节表面独特的功能特性，并可调节软骨细胞的活动。FLS 可分泌润滑素和透明质酸（hyaluronic acid，HA），这两种成分是滑液的主要成分，可润滑软骨和肌腱表面，降低关节的摩擦力，减少关节的磨损，有助于保护和维持关节软骨表面的完整性。润滑素和透明质酸不仅可以参与胶原、纤维连接蛋白、其他内膜间质蛋白多糖、各种基质降解酶等特殊基质成分的生成，还可以参与持续的基质重塑。关节软骨缺乏血管和淋巴，滑膜通过提供血浆蛋白等物质给予关节软骨营养。内膜巨噬细胞具有清除关节碎片及异物的作用，这种活跃的吞噬作用可保证滑液成分的更新[4-5]。巨噬细胞可以参与炎症反应、释放多种促炎因子、维持滑液中促炎和抗炎因子水平的平衡。在发生慢性炎症反应的滑膜中，巨噬细胞的数量可明显增多。MSC 具有分化的潜能，可以分化为软骨、骨、脂肪和肌肉组织[6]。当关节软骨出现损伤时，MSC 能够通过定向分化、分泌外泌体的方式修复受损的组织[7]。

2 滑膜炎的定义

滑膜炎是滑膜受到多种因素的刺激而出现的一种炎性病理改变。滑膜炎患者可出现滑膜增厚、滑膜积液，进而可出现关节疼痛、肿胀的症状[8]。滑膜炎的病因复杂多样，主要可分为两种病因，一种是创伤对骨关节的不良影响，另一种是受损关节的正常负荷。无论是哪种病因都会引起膝关节的正常生物力学指标发生改变，导致滑膜暴露在异常的环境中。滑膜受到刺激或出现损伤，均可使滑膜出现无菌性炎症反应，使关节软骨遭到破坏。KOA 患者的滑膜存在炎症反应。相关免疫组化研究表明，KOA 患者的滑膜组织可发生单个核细胞（MNC）浸润的情况，进而可产生引发关节退变的相关炎性介质。滑膜的厚度与淋巴细胞、巨噬细胞这些单核细胞浸润的程度密切相关[5,9]。软骨破坏是KOA 的主要特征。最初，KOA 被认为只是涉及到关节软骨的退变与损伤，而滑膜炎只是KOA 的继发性病变。近年来的大量研究结果显示，滑膜炎也在KOA 的发生、发展中起到了关键性的作用。KOA 患者可出现关节软骨及周围骨质的病理性改变。关节软骨在被破坏的过程中可生成基质降解产物和炎症介质。基质降解产物和炎症介质可作用于邻近的滑膜，使邻近的滑膜出现增殖和炎症反应。增生的滑膜细胞也会释放炎性物质，反作用于关节软骨，在正反馈中加速关节软骨的破坏。在骨关节炎发病的过程中，关节软骨被破坏，可产生碎屑及基质降解产物、炎症介质，这些物质会作用于临近的滑膜而使其出现炎症反应。有研究认为，导致KOA 患者发生滑膜炎症的主要原因是软骨基质降解、软骨碎屑落入关节腔并刺激滑膜。这些碎片被当作是异物，使滑膜细胞产生炎性介质，并释放到滑液中。这些炎性介质随即可激活软骨细胞，导致基质金属蛋白酶的合成，最终反过来促进软骨的降解。炎性介质还可以诱导滑膜血管的生成，促进滑膜细胞自身合成炎性细胞因子和基质金属蛋白酶，进而形成恶性循环[8,10]。有研究表明，在KOA 患者的关节滑液和关节组织中常会出现碱性磷酸钙、二水焦磷酸钙晶体等含钙无机晶体沉积。这些含钙无机晶体在KOA 发生的早期即可出现，在KOA 发展至终末期时更为常见。对终末期KOA 患者进行关节置换术时发现，几乎所有的关节组织都会有含钙无机晶体沉积。这些含钙无机晶体可以直接作用于滑膜细胞，产生促炎细胞因子，进而可引发滑膜炎症[11-12]。

3 滑膜炎与KOA 的关系

在KOA 发生的早期患者即可出现滑膜炎。滑膜炎不仅是KOA 的继发性病理改变，也是KOA 发生的前兆。研究发现，在发生膝关节创伤的早期，滑膜炎的出现提高了患者发生KOA 的风险[13]。有研究表明，滑膜炎可能参与KOA 发生、发展的整个过程[14-15]。滑膜体积的增加与KOA的严重程度及关节间隙变窄有关[8]。这表明，滑膜炎的发生早于KOA，并且与KOA 的发展有关[3]。Sokolove 等[16]认为，在KOA 患者的患处出现明显的放射学表现时，滑膜炎已经存在。Scanzello 等[17]对KOA 患者进行关节镜检查时发现，滑膜炎的发生要先于患者的膝关节软骨发生病理性改变。据调查，在未接受KOA 影像学检查而进行关节镜下半月板切除术的半月板损伤患者中，有43% 患者的滑膜存在炎症反应。进行MRI 检查不仅可以无创评估KOA 患者是否出现滑膜增厚及关节积液的情况，还可以发现早期KOA患者的患处是否出现放射性病理改变之前的病变。Roemer等[18]的研究结果显示，滑膜炎和滑膜积液可以预测膝关节软骨的丧失。也就是说，渗出性滑膜炎会导致软骨的丢失，尤其是可以导致股骨内侧和外侧负重部位的软骨丢失。Ayral 等[19]通过对KOA 患者进行膝关节镜检查的结果显示，在422 例KOA 患者中，有50% 患者的滑膜出现了异常改变。KOA 患者若合并有滑膜炎，会引发软骨的破坏，且滑膜炎的严重程度与软骨结构出现损伤的程度密切相关。正常滑膜具有分泌滑液、优化关节功能的作用。滑膜炎的发生可导致透明质酸、润滑素等保护关节软骨物质（由滑膜细胞所分泌）的生成量减少，使软骨更易受到损伤，进而可使KOA 患者的病情发展[2]。疼痛是KOA 患者较为常见的一种临床症状。滑膜炎的发生会导致KOA 患者出现疼痛症状，使其日常活动受到限制。有研究者对KOA 患者进行MRI 检查的结果显示，此病患者出现疼痛的症状及此症状的严重程度与其是否发生滑膜炎有关[20]。还有研究者对接受手术的KOA 患者进行术前膝关节疼痛及功能评估的结果显示，此病患者合并有滑膜炎与其关节疼痛及功能障碍不断加剧有关[17]。且滑膜炎的病情越严重，KOA 患者发生疼痛的风险越高[3,5]。一项关于超声检查诊断KOA 滑膜变化的META 分析指出，与健康人相比，KOA 或膝关节疼痛患者发生滑膜肥大、滑膜积液的风险更高[21]。有研究结果表明，若KOA 患者合并有滑膜炎，其体内可生成大量的神经肽类物质、神经生长因子、缓激肽等参与疼痛及疼痛敏化神经递质[22]。这进一步证实了KOA 合并滑膜炎与疼痛之间的关系。KOA 合并滑膜炎患者病情的变化与其疼痛症状的严重程度有关。接受抗炎治疗后，KOA 合并滑膜炎患者滑膜的体积可明显缩小，其膝关节疼痛的症状可明显缓解[23]。

4 KOA 患者体内滑膜细胞的炎症反应及相关细胞因子

过去，临床上认为滑膜组织中的FLS 可通过分泌滑液来维持关节内的稳态。在滑膜出现炎症反应后，炎症反应可通过多种途径对FLS 造成影响，促使FLS 产生炎症细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs），从而推动关节炎症的发展[24-25]。钙黏素被发现有维持组织结构、抑制细胞迁移的作用。在FLS 上发现了钙黏素-11[26]。白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNF- a）会提高钙黏素的表达水平。钙黏素-11 的过度表达会提高FLS 的迁移或侵袭能力，促进基质金属蛋白酶2（MMP-2）的生成，进而可加剧软骨损伤的程度[27-28]。KOA 患者的膝关节液中存在缓激肽（BK）。BK 会与FLS 上的缓激肽B2受体（Bradykinin B2receptor）相结合，诱导FLS 分泌白介素-6（IL-6）和白介素-8（IL-8），这些炎性细胞因子可激活软骨细胞，诱导软骨细胞合成基质金属蛋白酶、趋化因子、一氧化氮、前列腺素，进而可加重软骨降解的程度[9,29]。KOA 患者的滑膜在早期炎症反应的刺激下可出现单核细胞浸润的情况。MLS可参与炎症反应并产生高水平的TNF-α、IL-1 和IL-6，同时可诱导滑膜细胞生成IL-6 和IL-8，促使滑膜组织产生基质金属蛋白酶（MMPs）、一氧化氮和前列腺素E2[9,29]。IL-1可诱导MMPs 的表达和释放，抑制Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖等细胞外基质成分的表达。此外，IL-1 还可与IL-6、IL-8这些细胞因子及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、CCL5 等趋化因子协同作用，促进炎症反应的发生[30]。一项对KOA患者的滑膜细胞进行培养的结果表明，与仅含有FLS 的培养液相比，混合有FLS 和MLS 的培养液中IL-1、IL-6、IL-8、白介素-10（IL-10）的浓度更高[31-32]。

5 小结

滑膜炎与KOA 的发生、发展均有关。随着临床上对KOA 和滑膜炎研究的不断深入，炎症介质被证实可参与关节软骨的病理性改变，在KOA 的发生、进展中均起到了重要的作用。滑膜炎症的出现促进了神经生长因子和缓激肽等疼痛神经递质的产生，这些神经递质都是治疗KOA 的潜在靶点，需要临床上的进一步研究。