皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路与抑郁症状调节的机制探讨

王芳，沈文超，胡笑楠，朱云程，方贻儒

单相抑郁和双相抑郁在抑郁症状群的表现和诊断标准中拥有众多的相似点，所以鉴别起来经常遇到困难。重性抑郁障碍(MDD) 的终生患病率要远高于双相障碍(BD)[1]；MDD发病率的男女比例约为13.1%及24.3%；BD仅为1.2%和1.4%。BD一般在青少年期就已起病，而很多女性MDD相直到更年期或老年期才出现。女性罹患MDD的风险可能高达40%，MDD可以看作是在不能承受之重后的适应反应。这种适应能力在BD中就完全不同，反应机制可能出现功能失调，导致目标指向性行为的增加或者减少。在一项大型调查研究[2]发现，BD中69%被误诊为MDD，平均需要通过4个专科医生才能达成正确的诊断共识；而对患者个体来说，平均患病10年才能获得一个正确的诊断[3]。

本综述探讨在科学探索中，神经影像学领域提示的相似点和不同点，从神经原理上理解两种疾病的发病机制。

1 边缘系统

边缘系统的皮质下核团(杏仁核、海马、海马旁回、扣带回)与皮质、丘脑也有广泛的联系，协同参与处理情绪、情感行为，也有学者研究将其与皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路(CBGTC)连接共同归入边缘-皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路(LCBGTC)的大环路中进行解释。LCBGTC功能失调被认为导致抑郁、悲伤情绪的发生[4]；活化边缘下区膝下扣带回与悲伤情绪加重有关，与降低多项抗抑郁药的生物学治疗作用有关[5]。LCBGTC环路结构的重点区域是泛杏仁核结构(杏仁核、泛杏仁核连接、终纹床核、伏隔核壳部)。

行为反应系统被认为与CBGTC环路密切相关，行为也能理解为生物体应对环境重要刺激时的适应反应。在脑内感觉的输入信号，尤其在人类有认知参与，才具有的知觉体验，随后转换为特殊的行为表达，那么输出信号就是个体的生物学表达。生物的这种对环境因素的反应随着不断进化，原始的情绪行为非常古老，如摄食、攻击、逃跑、交配等生存技能均与情绪反应有关，功能在脑干、间脑、皮质下的前脑。所谓“适者生存”，原始环路的进化包括逃避悲伤行为和寻求犒赏刺激。随着情绪功能的发展，这些古老的胚胎早期发育的神经系统结构，如上所述，仍保留在前脑、古皮质(海马)、旧纹状体(杏仁核)和部分旧大脑皮质。而这些从早先的结构而来的边缘系统很可能与基础的情绪反应密切相关[6]。低等动物的杏仁核替代了人类纹状体的作用。

下丘脑是网状结构和边缘系统的重要连接点，与情绪反应的调节模型有关。下丘脑的输出信号可经过3个通道：①通过丘脑到达皮质，这条通路对于情绪感知、认知和行为反应的计划性意义很大；②通过中脑导水管到脑干神经核，调节情绪反应的自主神经部分(如呼吸循环功能的增强)，也活化富含5-羟色胺(5-HT)的中缝核，富含去甲肾上腺素的蓝斑和富含多巴胺的腹侧被盖区并反馈连接到下丘脑(如调节促垂体激素释放激素)，通过内侧前脑束到前脑(活化前额叶)；③直接的下丘脑投射系统，调节情感反应的内分泌系统的各个部件，属于内环境适应性调节，校正各种失调的情况。下丘脑也通过一些受体功能的介入进入血液循环[7]。

情绪反应在下丘脑，启动功能在杏仁核。杏仁复合体与皮质下结构有广泛的连接，包括腹侧和背侧纹状体、床核、基底前脑核，泛杏仁核结构与古皮质的关系(嗅觉皮质和海马)和纹状体与皮质的关系很相似[6]，这个想法可以用来区别边缘和锥体外系的基底神经节。中央内侧区杏仁核、泛杏仁核结构、床核、伏隔核形成了边缘基底神经节，具有边缘皮质的功能，对其余皮质的锥体外系基底神经节进行反应。

2 锥体外系

锥体外系主要与活动相关，也可调节行为反应，尾状核属于认知系统，壳核属于运动系统，腹侧纹状体(或称伏隔核)属于情感/动机系统[8]。伏隔核分为核心部分和外壳部分，核心部分属于锥体外系基底神经节，主要是激发熟练操作行为；外壳部分属于边缘基底神经节，主要是促发直觉行为[9]。锥体外系-皮质-纹状体-丘脑-皮质环路(ECBGTC)结构重点区域是尾状核、壳核、伏隔核核心部。

在情绪-动机功能的环路中，前扣带回(ACC)、眶额叶皮质(OFC)激活后，投射的神经纤维穿过伏隔核的核心部分，也有理由假设其在穿越过程中伏隔核的外壳部分受其影响，这部分活化是受边缘下区膝下扣带回和OFC控制[10]。所以，这两个结构对抑郁情绪十分重要，ACC-伏隔核核心环路激活对于行为的影响可能最终导致对犒赏的反应，解释了对某些成瘾药物的渴求及获得后出现了满足感的现象[11]。反之，此环路的功能失调可导致获得犒赏行为的动机降低(兴趣缺乏)和满足感的失能(快感缺乏)。而边缘下区膝下ACC-伏隔核外壳环路导致决策过程中不愉快的冲动，焦虑、抑郁、成瘾性相关行为与其激活有关[12]，这会导致缺乏幸福感和烦躁不安。这样就可以假设，抑郁与伏隔核核心系统的活性下降有关，与伏隔核外壳系统的活性升高有关。

这两个经典的CBGTC环路通过不同的伏隔核心和壳体走形，相互作用和功能上的互补，核心部分激活寻求犒赏行为，壳体部分激活逃离痛苦行为，见图1。

3 边缘系统和锥体外系对抑郁的协同作用

CBGTC环路中前额叶皮质结构包括ACC、腹外侧前额叶皮质(VLPFC)、背外侧前额叶皮质(DLPFC)，神经网络效率作为独立元素分析均有所差异[13]。纹状体结构在BD和MDD[14]中也见诸报道。MDD的CBGTC环路异常聚集在左侧，而BD是双侧化的。举例来说，静息态的未服药的MDD患者的左腹侧前额叶与双侧杏仁核和连接功能显著减少[15]，然而，在进行情绪处理任务时，BD的双侧VLPFC和左侧杏仁核的功能连接都提示减弱[16]。

根据MDD模型的分析，寻求犒赏行为和逃避悲伤行为通过两条平行活动的CBGTC环路，所不同的仅仅是ACC、OFC与膝下ACC的高级中枢，以及伏隔核核心和壳体的不同皮质下结构投射机制[17]。基底神经节是个复杂的结构，从尾状核的一头到达杏仁核的另一头，通过刺激前额叶和边缘皮质的活性调节这两种行为的适配度，相互制约。在BD患者中，可以认为从抑郁相到躁狂相的转换是BD最主要的临床特征。这样的转换是外侧缰核功能失调后影响了中脑的活性，包括了多巴胺腹侧被盖区。从进化的角度，外侧缰核应该受到同源的松果体缰到苍白球投射的调节，由杏仁状复合体和边缘皮质引导。在BD患者中，这个系统很可能调节犒赏行为过程中出现了损伤，或者在中部和侧部的松果体缰核出现了功能失调。这样就导致了上述寻求犒赏环路和逃避悲伤环路的相反的激活状态，各自导致了独立的、不同的临床表现。松果体缰是寻求犒赏系统非常重要的结构。

MDD与BD脑结构的对照研究也非常多，研究发现MDD左侧大脑皮质区表面积比BD小，而面对负性情绪反应时杏仁核的血氧依赖水平比BD大。从大脑容量角度分析，抑郁症状严重程度和病程与容量关系密切[18]。ECBGTC环路与LCBGTC环路是脑内两个重要的环路连接系统，包括的结构有前额叶、纹状体、丘脑和相关的边缘系统(如扣带回可分为前扣带回和后扣带回，它就是一个主要的旁边缘系统结构，起到连接前额叶和其他皮质下核团的桥梁作用)。膝下ACC直接连接DLFPC和边缘系统，是重要的中间结构，该结构功能的改变很有可能出现与情感障碍有关的问题。

对于环路的研究，MDD壳核和丘脑之间的通路以及后扣带回与海马的通路存在异常；BD异常的参数更普遍，在CBGTC环路中归纳在皮质-纹状体，丘脑-纹状体和纹状体内部连接环路功能异常上，在LCBGTC环路中前扣带回和后扣带回的通路连接出现问题，从海马到杏仁核通路也出现了问题。

寻求犒赏行为受到ECBGTC环路调节，追求这一行为的动机受到伏隔核核心部的调节，核心同样调节大部分背侧的纹状体，导致思维奔逸，在伏隔核核心部，增加的多巴胺活性导致这一动机的产生。行为可以理解为对于环境影响的反应，也可以是个体自然产生的。获得反应力或者前摄行为，动机具有重要作用[19]。OFC影响颇大，调节这个过程时通过输入腹侧纹状体、ACC和杏仁核起作用[20]。尽管LCBGTC环路和ECBGTC环路调节两种不同的行为，但是个体表达这些特质时还是具有高度动机性的，这与伏隔核外壳部和核心部有关，外壳部促使逃避悲伤，核心部体验犒赏的满足感。当这些动机突然停止时，就能体验到快乐和满足。在抑郁症临床表现力，两个环路都存在功能失调。过度激活逃避悲伤系统导致担惊受怕、消极预期、烦躁不安；而寻求犒赏系统激活不足导致快感缺乏、乏力感和犹豫不决。

情感高涨和低落之间的切换是BD的主要症状，在MDD主要表现的是逃避悲伤环路的高活性，伴随了寻求犒赏环路功能的活性下降。在BD中，行为趋近系统(BAS)功能失调理论[21]目前解释相对较多。这个理论解释BD患者BAS的激活和失活具有极端的波动性。这与行为抑制系统(BIS)的解释相似，调节行为反应抑制为了避免惩罚[22]。BD这种情绪症状的切换现在认为可能是中脑多巴胺系统的不稳定性所致，源头很可能是松果体缰到苍白球投射的异常，也可能是松果体缰自身的不稳定。Savitz等[23]通过高分辨率的fMRI研究发现，双相抑郁患者的松果体缰容量减少，单相抑郁患者未见。中部松果体缰的活性增高与抑郁、焦虑、恐惧有关[24]。研究往往都关注抑郁与中部、外侧部松果体缰容量的减少，一般不去区分到底是双相抑郁还是单相抑郁。有一份同时关注首发、复发、慢性的抑郁症研究报道单相抑郁并未发现松果体容量下降[25]颇具意义。那这么来说，松果体缰结构的变化可能在双相抑郁中更加具有研究价值。

欣快型、焦虑不安型、混合型躁狂和抑郁状态中都可能涉及这两个环路的问题。MDD在逃避悲伤环路的活性增高作为主要因素，伴随了很大程度上寻求犒赏环路功能的抑制，所以与BD比较，单相抑郁具有更多的焦虑和躯体化症状。而实验证明，躁狂期患者的寻求犒赏环路的活性增加，导致犒赏驱使行为的增多[26]，这与MDD犒赏环路功能抑制相反，所以我们假设BD患者的精神病理学表现为特殊的增加(躁狂期)或者减少(抑郁期)展示目标指向性行为的驱力。也就是说，受到边缘CBGTC环路的调节，目前两种CBGTC环路可以调整直觉行为和熟练行为，分别对应情绪和认知。BD相对低的患病率很可能提示其具有MDD环路机制的差错以外，还有别的神经机制。即LCBGTC功能的病理性增强导致逃避悲伤行为，以及ECBGTC功能的病理性增强导致寻求犒赏行为。但是BD患者的寻求犒赏系统反应可以病理性增强，也可以病理性减弱，而该系统增强往往不能使逃避悲伤系统调节至欣快心境，这种协同作用致使快感缺乏性、激越性、混合性抑郁以及混合性、焦虑性、欣快性躁狂。