脑卒中后抑郁患者炎症标志物的研究进展

李亚侃，鞠军亮

(河北以岭医院检验科，石家庄 050000)

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是缺血性脑卒中患者的常见并发症，在脑卒中急性期或恢复期均可发生，发生率8%～46%[1]。PSD影响患者神经功能和认知功能，延迟患者康复进程，增加卒中再发风险和卒中康复难度，影响患者预后[2]。因此，及早发现和合理治疗PSD是脑卒中患者治疗与康复的重要内容。在卒中的病理生理机制中，炎症反应参与了脑卒中的发生发展，且炎症反应的严重程度与脑卒中相关并发症密切联系[3]。同时，炎症过程与抑郁症的病理生理相关，部分炎症因子具有神经损伤作用，而部分炎症因子具有神经保护作用或神经损伤、保护双向作用，在一定程度上可能是PSD的病因病理的基础[4]。研究表明，药物抗炎干预治疗后，抑郁症状减轻、促炎细胞因子水平降低[5]。慢性炎症与抑郁症、情感障碍等精神疾病的发生发展密切相关，炎症因子通过启动、调节炎症反应，对神经营养因子产生负面影响，诱导5-羟色胺释放，诱发或加重抑郁[6]。多项研究表明，炎症标志物会影响脑卒中患者炎症反应程度，在PSD的发生发展中发挥重要作用[7-8]。近年来，PSD炎症标志物逐渐涌现，为PSD早期诊断与治疗提供了新的思路和方向。现对PSD患者炎症标志物的研究进展予以综述。

1 促炎因子

PSD的发生发展与脑卒中后炎症反应的联系密切，炎症反应的加重可能增加PSD的发生风险。脑卒中患者白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17等炎症因子表达增加，影响去甲肾上腺素、5-羟色胺等因子的表达，进而使单胺类神经递质水平降低，导致神经突触中神经递质功能减弱[9]。而单胺类神经递质具有维持神经系统兴奋的作用，动物实验证实，单胺类神经递质水平降低易引起抑郁，可见炎症因子可能与PSD的发生有关[10]。炎症反应导致脑卒中患者伴发不同程度的内环境紊乱，进一步影响脑内神经递质分泌，从而诱发抑郁，增加PSD的发生风险[11]。抑郁症患者的先天免疫系统和适应性免疫系统均存在调节失调，造成炎症反应失调，而炎症因子对神经通路和下丘脑-垂体-肾上腺轴有一定影响，促炎因子可加重炎症免疫反应程度，对神经通路产生不良影响，可通过减少脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)，导致神经可塑性下降，继而增加抑郁的发生风险；此外，促炎因子表达增加还会促进下丘脑-垂体-肾上腺轴活性升高，诱导皮质醇分泌，产生细胞毒性，进而损害神经细胞，增加抑郁症的易感性，引发PSD[12-13]。目前已发现的参与PSD发生发展的促炎因子较多，包括IL、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等因子。

1.1IL IL中，IL-1属于多肽，由多种活性细胞分泌或合成，活性形式包括IL-1α、IL-1β等，其中IL-1β是脑组织、血浆中IL-1的主要表达形式。IL-1β是炎症反应的重要介质之一，作用较为广泛，既可以诱导机体产生炎症介质，增加白细胞黏附血管内皮细胞的能力，使IL-6、TNF-α等水平升高，加重炎症反应，也具有协同其他因子诱导淋巴细胞活化的作用[14]。脑缺血再灌注脑卒中患者的IL-1β表达增加，继而促使ICAM-1表达增加，诱导白细胞黏附内皮细胞，聚集白细胞，加重炎症反应和脑缺血损害程度[15]。此外，IL-1β过表达还会加重神经元的损伤以及其他组织的损害，降低BDNF水平，减弱BDNF修复和营养神经细胞的功能，对神经细胞再生调控产生不良影响，诱发甚至加重PSD[16]。李玉雄等[17]研究证实，PSD患者抑郁程度与血清BDNF水平呈高度负相关，与IL-1水平呈中度正相关，表明IL-1水平越高，BDNF水平越低，PSD患者的抑郁程度越重。

IL-8是最强细胞趋化因子之一，也是多源性细胞因子，在缺血缺氧条件下可由单核细胞、中性粒细胞等细胞因子分泌。IL-8水平与机体炎症反应严重程度呈正相关，脑卒中患者发生脑缺血时，IL-8水平升高，激活神经组织炎症反应中的中性粒细胞，加重神经组织损伤和炎症反应，增加脑缺血患者PSD的发生风险[18]。此外，IL-8还可通过诱导氧化代谢产物生成促进细胞内酶释放，从而加重神经组织炎症反应，增加PSD发生风险[19]。李研等[20]研究显示，IL-8水平升高与PSD患者认知水平下降有关，可能影响PSD患者疾病进程。

IL-18是一种前炎症反应因子，缺血性脑损伤发生后，巨噬细胞、小胶质细胞诱导IL-18产生，发挥调节机体炎症反应的作用。缪学琼和郭建军[21]研究发现，血清IL-1、IL-18、高敏C反应蛋白水平高表达是PSD的危险因素，且IL-18水平与PSD患者的患者抑郁程度呈正相关，说明IL-18可能作为PSD的炎症标志物。IL-18通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴增加交感神经系统活性，增加抑郁的发生可能[22]。此外，IL-18还可发挥免疫诱导作用，增加Fas配体表达，导致Fas介导神经元减少，而海马神经元凋亡可导致抑郁；且IL-18还能通过促进吲哚胺2,3-双加氧酶产生促进色氨酸代谢，增加神经毒性代谢物分泌，参与抑郁症的发生[23]。田海华等[24]分析IL-18对抑郁症的预测价值，结果显示，抑郁组血清IL-18水平高于健康对照组，且IL-18水平不仅与汉密尔顿抑郁量表得分呈正相关，还与能力减退、偏执症状、抑郁情绪等汉密尔顿抑郁量表相关因子呈正相关。可见，IL-18过表达与抑郁症的发生有关，对预测抑郁症的发生可能有一定价值。动物实验表明，使用药物降低PSD模型大鼠IL-18水平后，PSD模型大鼠的抑郁症状减轻[25]。由此可见，促炎因子IL-18过表达与PSD发生发展相关，若早期干预改善患者的IL-18表达，可减少PSD发生或减轻患者PSD程度。

目前，与PSD发生发展相关的主要IL并未完全清楚，且其他IL可能参与PSD的发生发展过程，IL在炎症反应中具有突出作用，因此，应继续研究PSD发生发展与其他IL的关系，以指导后续PSD的诊断与治疗。

1.2TNF-α TNF-α作为典型促炎因子之一，能介导IL-1、IL-6等炎症介质产生，加重炎症程度。目前，TNF-α与抑郁症相关的研究逐渐增加。如王璐等[26]研究发现，抑郁脑梗死患者的TNF-α水平高于非抑郁患者，证实TNF-α过表达与PSD的发生发展有一定联系。脑卒中患者发生脑缺血后，TNF-α水平逐渐升高，并刺激血栓素-2、前列腺素-2产生，可增加内皮素分泌、减少血管舒缩因子释放，刺激血管收缩，造成局部卒中，加重脑卒中，增加并发症的发生风险[27]。TNF-α通过抑制组织纤溶酶原激活物增加内皮细胞组织因子，刺激内皮细胞，继而刺激炎症因子释放，加重机体炎症反应程度，诱发抑郁；此外，TNF-α还可影响5-羟色胺活性，影响中枢神经递质的稳定，诱发抑郁[28]。

PSD患者选择使用的抗抑郁药物除可影响单胺能神经元的功效外，还应具有抑制促炎因子的作用，包括抑制TNF-α。薛涛等[29]对TNF-α水平与脑卒中患者抑郁程度相关性的分析发现，抑郁组脑卒中患者TNF-α水平明显高于非抑郁组，且Pearson相关分析证实，TNF-α水平与脑卒中患者的抑郁程度呈正相关，表明TNF-α过表达患者的PSD风险增加，并促使PSD进一步发展。进一步研究PSD发生发展和TNF-α水平相关性，有助于明确TNF-α促进PSD发展的机制，对优化指导治疗PSD方案有积极意义。

1.3IFN-γ IFN-γ是前炎症因子，主要由辅助性T细胞(helper T cell，Th)1淋巴细胞分泌，能激活细胞免疫，在免疫与炎症发生与发展中具有维持作用。通常情况下，IFN-γ不在脑组织中表达，脑卒中患者脑缺血损伤可激活自然杀伤细胞、T细胞等细胞因子，进而促使IFN-γ水平升高，加重缺血造成的神经毒性作用，对脑卒中产生负性影响[30]。IFN-γ参与了脑卒中患者的大脑损伤反应过程，并诱导干扰素调节因子-1的产生和炎症细胞的浸润，促进炎症反应，促使一氧化氮合酶表达增加，继而增加神经毒性作用，使PSD发生风险升高[31]。此外，IFN-γ还对B淋巴细胞、Th1细胞的分泌及释放等具有促进作用，可诱导巨噬细胞活化，抑制Th2细胞增殖，增加神经毒性[32]。毛睿智和方贻儒[33]研究证实，IFN-γ可反应双相抑郁患者免疫抑制状态，表明IFN-γ与抑郁症相关，可能会增加PSD的发生风险。单小瑞等[34]分析PSD患者的Th相关细胞因子水平变化情况发现，治疗后30 d、90 d，PSD组患者血清IFN-γ表达水平均较非PSD组高，可见，IFN-γ与脑卒中患者PSD的发生相关。目前，IFN-γ的促炎作用在PSD病理过程中的作用尚不明确。

1.4ICAM-1 ICAM-1属于细胞间黏附因子，在小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，参与白细胞的黏附、聚集和浸润过程，可诱导淋巴细胞活化，在炎症反应中具有介导作用。正常情况下，ICAM-1表达水平较低，在脑缺血再灌注发生后，炎症介质(如IL-6、TNF-α等)水平升高，TNF-α诱导下的ICAM-1表达水平上调，而ICAM-1持续表达造成组织器官损伤，促进慢性炎症反应进程，造成认知损害，从而增加PSD的发生风险[35]。ICAM-1与脑梗死缺血性转化相关，ICAM-1水平升高会加重脑梗死患者病情。ICAM-1是炎症的标志，影响免疫应答、中枢神经系统的平衡，在精神疾病发病中的作用包括对血脑屏障的关键作用和精神疾病的生物学中的重要作用。ICAM-1水平增加也会激活嗜酸粒细胞、中性粒细胞等因子，使其大量释放，造成纤维蛋白原在血管壁聚集，刺激缺血脑组织的炎症细胞，增加蛋白水解酶、毒性氧自由基释放，从而增加对神经元的毒性损害，诱发抑郁症[36]。ICAM-1过表达可能是抑郁症发生的影响因素，但目前有关ICAM-1参与PSD的相关性研究较少，其相关机制尚不明确。

2 抑炎因子

2.1IL-10 IL包括抗炎因子、抑炎因子，其在炎症、免疫反应过程中有重要的调节作用。IL-10是一种炎症抑制因子，主要由Th2淋巴细胞分泌，不仅可促进机体免疫平衡的维持，而且具有负调节免疫应答的作用，对IL-16、INF-γ等炎症介质的释放与合成有抑制作用，能发挥广泛的免疫调节作用[37]。IL-10可以抑制炎症反应，通过抑制炎症介质的分泌以及巨噬细胞、纤维蛋白原等的功能调节细胞黏附分子、Th1细胞等的表达，从而减轻炎症反应并减少TNF-α、IL-1等炎症介质的合成及分泌，具有减轻炎症损害以及抑制炎症级联反应的作用，减轻组织损伤；同时通过中枢激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加表达Mu阿片受体，减少吲哚胺2,3-双加氧酶，起到脑保护作用，可抑制脑卒中患者疾病进展，降低PSD的发生风险[38]。IL-10通过抑制核因子κB减少相关炎症介质的释放，同时抑制趋化因子产生、改善炎症、减轻神经毒性，从而降低PSD的发生风险。李文涛等[39]分析IL-10水平与脑卒中患者焦虑抑郁程度的相关性发现，IL-10水平与抑郁自评量表评分、焦虑自评量表评分呈负相关，证实IL-10是脑卒中患者抑郁程度加重的保护因素，但其在PSD中的具体作用尚不明确。

2.2转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) TGF-β是一种参与调节细胞分化、增殖的细胞因子，在记忆形成和突触可塑性方面起着关键作用，也涉及组织修复以及炎症反应调节，功能较复杂。正常情况下，脑神经细胞中的TGF-β水平较低，但由于缺氧、缺血等因素的影响，脑卒中患者TGF-β水平往往升高。TGF-β可抑制脑卒中患者的炎症反应产生，对淀粉样蛋白诱导的神经变性具有神经保护作用，可减轻中枢神经系统损伤、缓解脑梗死和脑水肿，从而促进脑组织修复，发挥脑保护作用，降低并发症的发生风险[40]。此外，小胶质细胞的激活增加和TGF-β1信号的改变均为卒中和抑郁症中常见通路受损机制，TGF-β水平可能与脑卒中患者病情严重程度呈负相关。蔡国栋等[41]研究显示，美国国立卫生研究院卒中量表评分≥7分脑血栓患者的血清TGF-β水平明显低于美国国立卫生研究院卒中量表评分<7分脑血栓患者，证实TGF-β与脑梗死面积相关。动物实验表明，将TGF-β注入有抑郁样行为大鼠海马组织内，其抑郁样行为逆转[42]。李璐[43]研究发现，缺血性卒中后抑郁大鼠病情与TGF-β1表达相关，抗抑郁药可增加星形胶质细胞释放TGF-β，表明TGF-β与抑郁的发生发展有关。目前，关于TGF-β对PSD影响的相关研究较少，上述研究结果仍需进一步证实。

3 小 结

炎症反应在PSD发生发展过程中具有推动作用。参与PSD发生发展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，这些促炎因子通过加重炎症反应影响患者下丘脑-垂体-肾上腺轴，减少BDNF，增加神经细胞毒性作用，进而诱导PSD发生。而IL-10、TGF-β等抑炎因子则参与免疫调节，减轻机体炎症反应，可能有利于降低PSD的发生风险。因此，对PSD炎症标志物进行研究，明确各炎症标志物对PSD发生发展的作用，有利于全面了解各炎症因子在PSD中的具体作用，从而指导临床干预，以达到延缓或逆转PSD的目的。