神经病理性疼痛中医治疗的研究进展

廖越，张羽，吴宝贤，刘继生，兰彩虹，周梅

(贵州中医药大学第二附属医院针灸康复科，贵阳 550002)

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)是常见神经疾病之一，属于难以治愈的慢性疼痛综合征，可导致电击性、撕裂性疼痛，严重影响患者的日常生活[1]。目前NPP的流行病学特征尚未统一，故现阶段NPP的研究多以癌性痛、术后神经痛、带状疱疹后神经痛等特有疾病为研究对象，且相关研究显示，NPP的发病率为7%～10%[2]。NPP的发病机制相对复杂，与其他类型的慢性疼痛相比，NPP患者多合并不同程度焦虑、抑郁，对患者的日常生活造成严重影响[3]。目前，NPP的治疗以西药治疗为主，主要为抗抑郁、抗癫痫等药物治疗，具有疗效确切、见效较快的优势，但NPP属于慢性疼痛，往往病程较长，相对疗程也较长，长时间用药治疗过程中可能产生一定的药物依赖和药物不良反应，停药后病情易复发，整体安全性与有效性仍有争议，故应用受限[4-5]。因此，寻找更易被NPP患者接受且能够降低NPP复发率的高效、安全治疗方案尤为重要。祖国中医学治疗NPP的历史悠久，包括植物药、动物药、矿物药、中药复方及其他中医非药物疗法等[6]。目前，越来越多神经科医师选择中医治疗NPP。相关研究显示，中医治疗NPP的疗效较西药治疗显著[7]。现就中医治疗NPP的研究进展予以综述。

1 植物药

1.1黄酮类 黄酮类药物主要包括槲皮素、龙血竭、葛根素等植物中药材，其中槲皮素在植物界广泛分布，具有多种生物活性，可抵抗炎症的发生及发展，缓解疼痛。文献指出，槲皮素可提高大鼠的痛阈，降低大鼠体内部分疼痛及炎症因子水平，阻止Wnt/β联蛋白通路的活化，最终达到镇痛的目的[8]。此外，槲皮素还能通过阻止核因子κB通路降低紫杉醇诱导的NPP疼痛程度[9]。龙血竭主要成分为龙血素B，可活血散瘀、镇痛，并具有较好的止血作用。龙血竭的镇痛机制可能为：①通过阻止机体神经传导影响痛觉信息传递；②可调节传输痛觉过程中的电压门控钠通道及辣椒素受体，进而起到镇痛作用；③对机体钠通道内电流产生一定的抑制作用[10-11]。葛根素是一种异黄酮类衍生物，具有活血化瘀、改善微循环的作用。有报道显示，葛根素可提高NPP患者神经周围血流量，减轻神经缺血、缺氧，促进神经传导，从而减轻疼痛[12]。此外，葛根素还能通过阻断机体钠离子通道，改善炎症因子水平，发挥保护神经细胞的作用。但近年来应用黄酮类药治疗NPP的相关研究较少，且尚未广泛涉及其治疗后的复发情况。

1.2生物碱类 生物碱类药物主要包括川芎嗪、槐果碱、氧化苦参碱、高乌甲素、青藤碱等植物中药材。川芎嗪可活血行气、祛风止痛。张美玉等[13]研究指出，注射川芎嗪可抑制NPP模型大鼠脑腹内侧前额叶皮质和杏仁核中央核细胞外液中神经生长因子的表达，稳定神经因子的动态平衡，减轻神经受损程度。槐果碱对中枢神经具有抑制作用，能够达到镇痛消炎的目的；而氧化苦参碱对神经性疼痛、炎性疼痛、刺激性疼痛等均有较好的镇痛效果。金少举等[14]研究指出，槐果碱可下调小鼠肿瘤坏死因子-α水平，减轻炎症反应，进而缓解疼痛。研究证实，氧化苦参碱可通过减轻氧化应激导致的神经受损，对NPP小鼠坐骨神经产生一定的保护作用[15]。高乌甲素是一种具有较强镇痛效果的非麻醉性镇痛药。陆辉等[16]报道显示，高乌甲素不仅可降低NPP大鼠神经元中的P2X3嘌呤受体水平及敏感性，还可促进强啡肽A的分泌，具有较好的镇痛作用。青藤碱可舒筋活络、活血散瘀、利风止痛。吴英等[17]研究表明，青藤碱可减轻NPP大鼠氧化应激反应程度，阻止神经元凋亡，进而提高痛阈，镇痛效果显著。因此，生物碱类药物治疗NPP的效果显著，可减轻机体疼痛，具有独特的镇痛效果。

1.3苷类 苷类药物主要包括天麻素、白芍、黄芩苷等植物中药材。天麻素是一种有机化合物，具有镇静、止痛之效。有文献指出，天麻素可通过抑制NPP大鼠脊髓小胶质细胞的活化产生镇痛作用[18]。白芍有柔肝止痛的作用，研究表明，白芍中的主要成分单萜类糖苷芍药苷可降低NPP模型小鼠细胞内钙离子水平，降低其痛觉敏感性[19]。黄芩苷有抗炎、镇痛的作用。报道显示，黄芩苷可降低糖尿病NPP大鼠一氧化氮及环加氧酶2的水平，并通过抑制小胶质细胞活化降低机体内白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的水平，从而达到降低痛觉敏感度、减轻疼痛的目的[20]。由此可见，苷类药对NPP具有较高的治疗效果，并可减轻炎症反应和疼痛程度。

1.4有机酸及酚类 有机酸及酚类药物主要有姜黄素、 白藜芦醇等植物中药材，其中姜黄素具有抑制炎症进展、有效缓解疼痛等药理活性，张丽等[21]研究显示，姜黄素可有效抑制三叉神经痛大鼠核因子κB的活化，减轻大鼠体内炎症反应，镇痛效果较好。此外，姜黄素还能显著下调Toll样受体4水平，抑制促炎因子表达，进而减轻NPP的疼痛程度。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，由多种植物受刺激时产生的一种抗毒素，具有抗氧化、抗炎等生物活性。徐海龙和齐敦益[22]研究指出，白藜芦醇可显著降低慢性坐骨神经挤压损伤NPP大鼠海马CA1区域的核因子κB的水平，影响星形胶质细胞的活化，进而产生镇痛效果。此外，白藜芦醇还能调节背根神经节的氧化应激反应，对背根神经节中的神经元细胞产生一定保护作用，降低NPP的发生风险[23]。可见，有机酸及酚类药物可提高NPP的疗效，但目前关于有机酸及酚类药物对NPP后续复发情况的研究较少。

1.5其他 治疗NPP的植物药还包括安络小皮伞、雷公藤甲素、番茄红素、白芷等中药材。安络小皮伞是一种真菌，具有通经活血、止痛的作用。赵思思等[24]研究指出，安络小皮伞醇提取物能够降低NPP模型大鼠的肿瘤坏死因子-α水平，减轻炎症反应，还能降低促分裂原活化的蛋白激酶家族的磷酸化水平，缓解NPP大鼠的机械学超敏及热痛学过敏，镇痛效果较好。雷公藤甲素具有多种药理作用，包括抑制炎症反应的发生发展，提高机体免疫能力等；同时，雷公藤甲素可减轻NPP的疼痛程度，被证实对神经细胞再生有一定的促进作用[25]。番茄红素具有极强的抗氧化功能，彭东华[26]提出，番茄红素可显著降低NPP模型大鼠脊髓组织中促疼痛基因水平，镇痛疗效显著，有望成为治疗NPP的新手段。白芷的主要成分香豆素类具有祛病除湿、排脓生肌、活血止痛等功能；此外，白芷能够显著升高机体中枢阿黑皮素信使RNA、β-内啡肽、一氧化氮等水平，活化机体内源性镇痛机制，产生镇痛作用[27]。植物药治疗NPP的临床疗效较好，但目前多处于动物实验研究阶段，其在NPP患者临床治疗中的应用价值及安全性仍需进一步研究证实。

2 动物药

治疗NPP的动物药主要包括华蟾素、眼镜蛇毒、牛黄等。华蟾素作为传统中药材之一，具有解毒、消肿、止痛等功效。华蟾素的镇痛作用可能与提高机体病变处的β-内啡肽(镇痛物质)水平有关，还可能通过阻断阿片受体产生镇痛作用[28]。作为一种非麻醉镇痛药物，眼镜蛇毒可显著阻断箭毒样神经-肌肉；同时能够显著提高机体脊髓内谷氨酸-天冬氨酸转运体信使RNA、谷氨酸转运体亚型1信使RNA及相关蛋白的水平，进而产生脊髓镇痛效果[29]。牛黄具有镇静、清热解毒的作用，其中所含的胆红素类、胆汁酸类均有显著的镇痛效果。研究显示，牛黄通过降低三叉神经节细胞电压依赖性钙通道电流达到镇痛目的[30]。综上，动物药的作用机制与NPP的发生机制密切相关，未来可能用于NPP的治疗。

3 矿物药

治疗NPP的主要矿物药为石膏，石膏是单斜晶系矿物，具有解热镇痛的功效。王子耀和钟启腾[31]研究指出，石膏可显著提高机体内钙离子水平，促使内阿片、β-内啡肽等镇痛物质大量分泌，具有较好的中枢系统镇痛效果；同时石膏止痛软膏可明显提高带状疱疹合并神经痛患者机体内细胞型脂肪酸合成酶相关死亡域样白细胞介素-1β转换酶抑制蛋白的水平，利于T细胞大量分化、增殖，减轻机体神经应激反应程度，提高镇痛效果[32]。另有研究证实，石膏注射液不仅能够显著抑制醋酸导致的炎症因子渗出，还能有效缓解足跖的肿胀程度[33]。目前，临床关于矿物药治疗NPP的研究较少，矿物药能否通过改善炎症因子水平达到镇痛效果目前尚未完全明确，仍需未来开展长期、大样本研究加以验证。

4 中药复方

目前临床常用的镇痛中药复方主要包括元胡止痛方、芍药甘草方、黄芪桂枝五物汤、乌头汤等。诸多中药复方的镇痛效果均得到NPP大鼠模型实验研究的证实，但目前与之相关的临床研究较少，具体的应用情况仍有待进一步分析。

4.1元胡止痛方 元胡止痛方具有理气、活血、止痛之效，可用于NPP治疗，主要成分包括延胡索、白芷，其中延胡索为君药，可活血祛瘀，行气止痛；辅以臣药白芷，具有辛散温通、祛风散寒、燥湿止痛的作用，同时能够提高延胡索活血行气止痛的功效[34]。王振涛[35]研究显示，自拟元胡止痛方可显著缓解NPP患者的疼痛、改善睡眠、提高免疫能力，具有较高的临床应用价值。由此可见，元胡止痛方治疗NPP可提升治疗效果，其机制可能与提高患者免疫功能相关。

4.2芍药甘草方 芍药甘草方出自《伤寒论》，由芍药、甘草组成，具有酸甘化阴、调和肝脾、柔筋止痛之效[36]。剡建华等[37]对芍药甘草汤加减联合氨酚羟考酮治疗神经性头痛疗效观察发现，氨酚羟考酮联合芍药甘草汤加减组的总有效率高于单用氨酚羟考酮组，且与单用氨酚羟考酮组相比，氨酚羟考酮联合芍药甘草汤加减组治疗后的症状持续时间短、头痛程度轻微、疼痛发作次数少，表明芍药甘草汤对神经性头痛的治疗效果也较理想。但上述研究并未提及药物使用的安全性情况，故关于芍药甘草方治疗的安全性尚待证实。

4.3黄芪桂枝五物汤 黄芪桂枝五物汤能够益气温经、和血通痹，由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣等组成，黄芪可补气固表、利尿、托毒排脓、生肌；桂枝属辛温解表药，能够发表解肌；生姜具有散寒解表、降逆止呕、化痰止咳、解鱼蟹毒的作用；大枣可养血安神；诸药合用可活血止痛，达到治疗NPP的目的[38]。刘岩路等[39]研究黄芪桂枝五物汤对NPP大鼠脊髓小胶质细胞趋化因子受体1表达的影响发现，黄芪桂枝五物汤能够调节NPP大鼠脊髓背角及背根节趋化因子受体1的水平，起到镇痛作用，且药物作用具有剂量依赖性，随药物剂量的增加，镇痛作用增强。此研究为动物模型实验，研究结果需要进一步临床试验的验证。

4.4乌头汤 乌头汤由麻黄、芍药、黄芪、甘草、川乌组成，其中麻黄具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿之功效；芍药具有滋阴补血的功效；川乌具有祛风除湿、温经止痛的作用；诸药合用，可发挥温经散寒、除湿宣痹的效果[40]。郭秋岩等[41]研究发现，乌头汤治疗NPP大鼠可显著改善其瞬时及持续机械痛，减少热痛超敏现象，降低体内趋化因子-2、生长调节α蛋白等炎症因子表达，具有明显的镇痛作用。此外，乌头汤中的川乌还能显著抑制神经胶质细胞活化，减轻体内神经炎症反应程度，亦具有较好的镇痛作用。

5 中药非药物疗法

中药非药物疗法主要包括针灸、穴位贴敷等。针灸包括电针、毫针、头针等，可有效提高肌肉组织的血液及淋巴循环能力，加速新陈代谢，提高肌肉功能，最终达到改善肌张力、缓解疼痛的目的。研究证实，针灸能够显著抑制NPP患者的胶质细胞活化，影响突触可塑性，抑制机体兴奋性递质分泌，达到稳定促炎因子与抗炎因子动态平衡的目的，继而通过改善痛觉相关物质的表达，产生镇痛效果[42]。穴位贴敷的基础为中医的经络学说，是一种无创的穴位疗法；即将粉碎的药末，经药水、清凉油等调制成膏状，贴于与病变相关的穴位，以治疗NPP[43]。但目前穴位贴敷用于NPP治疗的相关报道较少见，且穴位敷贴后对疼痛发作、复发率影响的报道均较少。

6 小 结

NPP发病机制复杂，治疗较困难，且治疗后易反复发作。随着近年临床中医学应用的发展，越来越多的NPP患者选择中医治疗。中医治疗NPP包括植物药、动物药、矿物药、复方剂、针灸等，但目前关于植物药、动物药、矿物药及中药非药物疗法治疗NPP的研究较少。随着中医临床研究的进展，诸多中医治疗方法被用于NPP的治疗，为NPP的治疗提供了研究方向，且研究效果较理想；此外，中医临床治疗的安全性较高、治疗费用少、简便易行，其在提高NPP治疗效果方面的获益日益突出。中医联合西医治疗也逐渐在临床开展，对缓解患者疼痛、延缓病情进展、提高治疗效果均有一定的益处，未来可能成为研究与治疗NPP的主要方向。