新生儿缺血缺氧性肾损伤诊治的研究进展

张雪迪，宋文秀

(遵义医科大学第五附属(珠海)医院儿科，广东 珠海 519000)

新生儿缺血缺氧性肾损伤主要与新生儿围生期窒息有关，窒息可导致多器官(脑、肺、心、胃、肠、肾等)功能障碍，其中肾损害的程度最高[1]。尤其早产儿发生肾损伤的风险更高[2]。有研究指出，新生儿缺血缺氧性肾损伤为急性发作，发病率为12.5%～71.0%[3]。肾损伤可导致肾功能降低，不能充分排出代谢废物。由于肾脏具有较强的代偿功能，因此轻度肾损伤不会造成严重后果，但中、重度肾损伤导致肾脏难以代偿，患儿病死率高[4]。缺血缺氧性肾损伤的危害严重，因此新生儿缺血缺氧性肾损伤的早期诊治尤为重要。新生儿肾脏具有特殊的病理生理特征：①新生儿肾脏血管灌注压低、阻力高，肾血流量较幼儿及成人低，且肾损伤新生儿的肾血流量更低，出生后短期内肾血流量逐渐增加，血流分布改善[5-6]；②新生儿肾皮质薄，皮质部肾小球发育尚不完全，导致肾血流量较小、肾小球毛细血管通透性较差、滤过膜有效孔径小、滤过面积小，进而造成滤过功能低下，尤其是肾损伤新生儿的肾小球滤过功能更差，但出生后短期内可逐渐改善[7-8]。因此，新生儿肾损伤的诊治难度较大。现就新生儿缺血缺氧性肾损伤的研究进展予以综述。

1 新生儿缺血缺氧性肾损伤的发病机制

宫内窒息发生于妊娠晚期(可延续至分娩期)或分娩期。目前宫内窒息的发生机制及相关因素尚不明确，主要与孕妇患有妊娠高血压综合征、慢性肾炎、前置胎盘等多种妊娠期疾病有关。宫内窒息可使胎儿处于持续缺氧状态，为满足脑和心脏的供血需求，胎儿全身血液重新分配，肾、肝、胃、脾等器官的供血血管收缩，导致各器官血流量不同程度的减少，其中对肾脏血流量的影响较大，导致新生儿缺血性肾损伤[9]。宫内窒息还可造成胎儿器官、组织不同程度缺氧，促进新生儿体内儿茶酚胺和抗利尿激素分泌以及肾素、血管紧张素Ⅱ释放，进而导致肾小球入球及出球小动脉阻力升高、肾动脉收缩，肾血流灌注减少，发生缺血缺氧性肾损伤[10]。新生儿肾损伤发生后，肾脏排泄功能减弱，导致代谢废物堆积、含氮废物浓度持续升高，进一步造成酸碱失衡、水电解质紊乱；且药物治疗期间，经肾脏代谢的药物增多，导致肾脏负担增加，进一步加重肾损伤，如此往复形成恶性循环[11-12]。

2 新生儿缺血缺氧性肾损伤的诊断

2.1临床表现 新生儿缺血缺氧性肾损伤的临床表现复杂，包括血尿、高热、创伤性休克、出血性休克等，且症状的严重程度与患儿病情及预后均密切相关，症状严重新生儿更易出现短期并发症，且治疗难度大，有转变为慢性肾脏病的风险[13]。研究指出，轻度及中、重度肾损伤均可出现血尿，轻度肾损伤的血尿需要在显微镜下观察才可以明确，而中、重度肾损伤的血尿肉眼可见[14]。相关研究还指出，肾损伤新生儿可发生高热，高热主要由肾损伤后血、尿外渗造成的肾周围感染所致[15]。创伤性休克、出血性休克主要发生于严重肾损伤的新生儿，严重的肾损伤可导致新生儿机体代谢异常，并伴有多器官受损，机体出血较多或创伤较重均可致休克，患儿短时间内病死率高[16]。此外，部分肾损伤新生儿还可出现腹部疼痛或包块，疼痛可由局部软组织的炎症损伤导致，也与肾包膜张力增加、输尿管血管阻塞有关，而包块与血、尿外渗或肾周围血肿有关，可引起患儿不适[17]。

2.2实验室检查

2.2.1血清胱抑素C 胱抑素C在机体内广泛存在，由有核细胞产生，其表达水平受年龄、性别影响较小。研究指出，血清胱抑素C是肾小球滤过功能的内源性指标，在新生儿肾功能检测中也有一定应用价值[18]。肾脏是吸收胱抑素C的唯一器官，胱抑素 C产生速度恒定，通过肾小球自由滤过，并由肾小管重吸收，且降解后不会回到血中，因此血清胱抑素C水平受其他因素影响较小，可较好地反映新生儿肾损伤程度[19]。还有研究指出，当新生儿肾小球滤过率轻度或中度降低时，血清胱抑素C水平即可升高，具有较高的灵敏度[20]。提示血清胱抑素C可作为新生儿缺血缺氧性肾损伤的早期诊断指标。除了可诊断原发性肾损伤外，胱抑素C还可用于诊断药物相关性肾损伤、手术后肾损伤等继发性肾损伤，对新生儿肾损伤的诊断价值明确。但危重症新生儿常合并其他导致血清胱抑素C异常的疾病(脑损伤、呼吸衰竭、甲状腺功能异常、心力衰竭、脓毒症等)，故难以仅凭胱抑素C水平进行诊断，可能影响诊断结果的准确性[21]。

2.2.2尿微量白蛋白 尿微量白蛋白是一种大分子蛋白，由肝脏合成。受电荷屏障、分子筛屏障作用的影响，尿微量白蛋白在正常情况下不能通过肾小球滤过膜，因此在尿中的含量极低[22]。张珊和董文斌[23]研究指出，尿微量白蛋白在窒息新生儿肾损伤中应用价值较高，可用于早期肾损伤诊断，与传统肾功能指标(血肌酐、尿素氮)相比，尿微量白蛋白的诊断优势显著。分析原因在于，肾小球损害发生后，蛋白质滤过屏障分子筛被破坏、肾小球基膜通透性增加，进而导致尿微量白蛋白排泄量升高，因此尿微量白蛋白也可作为肾损伤的敏感指标[24]。尿微量白蛋白还可用于诊断由其他疾病引发的继发隐匿性肾损伤，其可客观反映患儿肾脏早期功能障碍，有助于确诊新生儿继发性肾损伤，在患儿治疗期间也有较高的临床应用价值[25]。但若新生儿合并其他可导致肾小球基膜通透性增加的病变(如血管病变、血压水平高)，也可导致尿微量白蛋白水平升高，为进一步确诊新生儿肾损伤情况，需要留取24 h尿标本，若出现2～3次尿微量白蛋白水平升高，则应结合其他指标进一步确诊新生儿肾损伤情况。

2.2.3尿中性粒细胞胶原酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL) NGAL是脂球蛋白超家族成员，由肾近端小管上皮细胞及中性粒细胞产生，NGAL可与中性粒细胞中的明胶酶共价结合，在肾、肺、胃、结肠等器官组织中低表达[26]。有研究证实，肾、肺、胃等器官的上皮细胞受损后，NGAL均呈过度表达，因此NGAL也可作为新生儿肾损伤的诊断指标[27]。Essajee等[28]研究指出，NGAL对窒息新生儿肾损伤诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及似然比均较高，是新生儿早期肾损伤的有效筛查方法，也可用于预测窒息新生儿肾损伤的严重程度和病死率，提示NGAL在新生儿肾损伤诊断中具有确切的应用价值。分析原因在于，在新生儿早期肾损伤中，远端肾单位中合成的NGAL蛋白分泌至尿中，发挥保护及修复上皮细胞的功能，因此尿中的NGAL表达上调[29]。而采用尿NGAL检查仅需新生儿的尿液样本，具有简单、无创的优势，且不会导致新生儿贫血，具有较高的临床应用价值。但尿路感染、全身炎症、梗阻性肾病也可影响尿中的NGAL水平，因此当新生儿合并上述疾病时，采用尿NGAL诊断的误诊及漏诊率均较高，临床仍需结合其他特异性指标，进一步评估新生儿肾损伤的严重程度。

2.2.4其他指标 除血清胱抑素C、尿微量白蛋白、NGAL外，肾损伤分子-1、白细胞介素、β2微球蛋白、肾脏阻力指数以及搏动指数也逐渐被应用于新生儿肾损伤的诊断中。Yin等[30]通过对肾损伤新生儿肾脏组织中的肾损伤分子-1染色，证实肾损伤分子-1可作为肾小管损伤的特异性标志物。但肾损伤分子-1检测属于有创检查，不易被新生儿家属广泛接受。程巧林等[31]研究显示，白细胞介素-18是机体主要的中性粒细胞活化及趋化因子，具有促炎功能，尿白细胞介素-18水平对窒息新生儿肾损伤具有一定诊断价值，可反映肾脏炎症损伤，因此可作为肾损伤早期诊断标志物。但机体存在炎症损伤时，白细胞介素-18水平均会升高，诊断特异度较差，故其单独用于诊断新生儿肾损伤的价值有限。有研究将儿科肾损伤定义为48 h内血肌酐增高≥0.3 mg/dL(26.52 μmol/L)，或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)，或7 d内血肌酐水平达到基础值的1.5倍[32]。Cleper等[33]通过临床实践得出，血肌酐适用于出生>48 h的新生儿肾损伤的诊断，且采用血肌酐诊断轻度肾损伤的难度较大。张亚琴等[34]研究指出，与正常新生儿相比，窒息肾损伤新生儿的血肌酐、尿素氮水平均较高，因此血肌酐、尿素氮水平适用于评估患儿肾功能损害。由此可知，血肌酐、尿素氮在新生儿肾损伤中也有一定应用价值。但有研究指出，新生儿肾脏发育尚不完全，尤其是合并宫内窒息早产儿的肾脏发育水平较差，血肌酐、尿素氮水平在新生儿发病早期的变化较小，且新生儿肾损伤无特殊临床表现，易发生漏诊或误诊[35]。可见，血肌酐、尿素氮在早期新生儿缺血缺氧性肾损伤检测中的灵敏度较低，不适宜作为新生儿缺血缺氧性肾损伤的早期诊断指标。未来临床应持续观察、记录肾损伤新生儿的多项指标，进一步评估多项指标在新生儿缺血缺氧性肾损伤诊断中的应用价值，为临床诊断新生儿缺血缺氧性肾损伤提供更多思路。

2.3影像学检查 目前，影像学检查主要通过观察新生儿肾血流改变确定肾损伤情况。动物实验表明，彩色多普勒超声检查可用于评估肾损伤程度的评估，其显示的阻力指数和搏动指数可反映动物肾脏血流灌注和阻力，由此推测，阻力指数和搏动指数也适用于人类肾脏损伤的评估[36]。胡梅等[37]应用彩色多普勒超声技术对窒息新生儿肾血流动力学变化进行研究，结果证实，彩色多普勒超声检查具有操作简单、诊断准确率高、可重复性好、可进行床旁动态监测等优势，通过收缩期最大峰值流速、舒张期最小流速、阻力指数等指标反映新生儿肾脏损伤程度。其中，收缩期最大峰值流速可反映患儿收缩期肾血流供应强度及血管充盈速度；舒张期最小流速可反映舒张期肾脏血流灌注情况；阻力指数可反映血管弹性与肾间质的改变，进而反映肾小血管血流及血管床阻力[38]。各项指标综合可反映新生儿肾动脉血流速度、血流量及阻力，为判断窒息新生儿肾损伤的严重程度提供参考。但目前相关的新生儿肾脏影像学特征尚未完全阐明，未来仍需进一步探讨。

3 新生儿缺血缺氧性肾损伤的治疗

3.1连续性肾脏替代治疗 随着连续血液净化技术的进展，透析治疗已逐渐用于新生儿肾损伤治疗中。蔡成等[39]报道，连续动-静脉血液透析可进行自限性超滤，在新生儿肾损伤救治中有较好的疗效及安全性。连续动-静脉血液透析通过建立血管通路，利用新生儿动脉、静脉压力差及体外循环驱动力实施透析，短期疗效确切。但动-静脉血液透析滤过存在过多、过快的特征，且新生儿机体耐受性差，因此存在发生低血压的风险；同时，由于动-静脉血液透析滤过仅适用于肾损伤Ⅰ～Ⅱ期的新生儿，因此对于病情较危重的新生儿，仍应结合多种治疗，以提高新生儿获益[40]。杨杰等[41]对22例肾损伤新生儿实施腹膜透析治疗，结果证实，腹膜透析治疗安全有效，但部分患儿预后仍不理想，可能与患儿全身基础状况有关。腹膜透析通过经皮穿刺、导管引流实施治疗，透析速度较慢、操作简单，且不需要建立血管通路及使用抗凝剂，对患儿血流动力学的影响小，治疗安全性好。综上可知，连续动-静脉血液透析模式和腹膜透析模式在新生儿肾损伤治疗中的应用价值确切。但由于新生儿全身各系统发育尚不完全，可能影响治疗实施及患儿获益，因此临床应重视治疗时机的选择，并加强治疗期间的监测[42]。目前关于新生儿行透析治疗的获益尚缺乏大样本、多中心研究资料，仍有待进一步探讨。

3.2药物治疗 多巴胺是大脑中儿茶酚胺类神经递质，作为信息传递者，多巴胺可调控中枢神经系统生理功能，调节脑内分泌和机体感觉。动物实验表明，多巴胺可改善肾损伤小鼠动脉导管张力及反应性、抑制导管关闭，具有扩张肾血管、维持肾功能的作用[43]。其机制主要是，多巴胺可调节肾脏血流动力学和水电解质平衡，改善代谢产物转运，同时抑制炎症反应以及利钠等，故可及时控制肾损伤[44]。由此可见，多巴胺可作为肾损伤的治疗靶点且作用机制广泛。王博雄等[45]报道，应用小剂量多巴胺治疗窒息新生儿肾损伤，患儿肾功能和生命体征均显著改善。陈红梅和曾峰[46]研究证实，小剂量多巴胺治疗新生儿肾损伤的总有效率为86.7%(26/30)。

多巴胺可促进去甲肾上腺素合成、激动人体血管D1受体，具有扩张肾血管的作用，因此可增强患儿肾血流，改善血流分布；另外，多巴胺还可通过调控新生儿体内儿茶酚胺分泌，改善肾素和血管紧张素Ⅱ释放，促进肾动脉阻力恢复，进一步改善患儿肾血流[47]。乌司他丁是广谱水解酶抑制剂，可在肾血流改善后抑制炎症蛋白酶释放，发挥抗炎效果，减轻再灌注损伤[48]。宁俊杰等[49]应用乌司他丁治疗新生儿缺血缺氧性肾损伤，结果发现，患儿肾功能指标、NGAL、肾损伤分子-1水平均改善，提示乌司他丁可用于肾损伤新生儿的辅助治疗。目前药物治疗仅作为新生儿肾损伤的辅助治疗手段，未来临床应持续研发新生儿肾损伤治疗药物并实施联合治疗，以提高肾损伤新生儿临床获益。

3.3体外膜肺氧合治疗 除肾脏替代治疗及药物治疗外，体外膜肺氧合也可治疗新生儿肾损伤，但相关研究报道较少，尚未获得充足的循证医学证据。洪文超等[50]研究显示，应用体外膜肺氧合结合肾脏替代治疗新生儿肾损伤疗效显著。体外膜氧合也称为体外生命支持系统，多被作为辅助治疗手段，在透析时，引出体外的静脉血经氧合器氧合并排除二氧化碳后回输入静脉[51]。因此，体外膜氧合可改善新生儿对血液透析治疗的耐受性，预防低血压的发生。在新生儿肾脏替代治疗期间，同时实施体外膜氧合治疗，有助于进一步提高患儿获益，减轻再灌注损伤，降低短期病死率[52]。但目前对于不同胎龄新生儿体外膜氧合治疗频次尚未有统一标准，相关报道显示，体外膜氧合可引发神经系统损伤，并可在一定程度上增加远期不良预后的发生风险，因此临床对新生儿实施体外膜氧合治疗时应结合有效的神经功能监护，以防影响新生儿神经功能发育[53]。未来仍需进一步探讨体外膜氧合的改进措施，以确保体外膜氧合治疗的安全性，提高新生儿获益。

4 小 结

缺血缺氧性肾损伤在窒息新生儿中较为常见，诊治难度较大，目前尚无统一的诊断及治疗方法。血清胱抑素C、尿微量白蛋白、NGAL、肾损伤分子-1等实验室指标及彩色多普勒超声检测均有助于新生儿肾损伤的确诊。透析和多巴胺治疗可控制患儿肾损伤进展，并在一定程度上降低患儿的病死风险。但各项指标单项诊断的敏感性和特异性仍不理想，可增加误诊、漏诊风险，延误肾损伤新生儿的治疗时机，导致患儿病情进展，甚至危及患儿生命；同时，不同胎龄新生儿各项指标的最佳临界值以及对治疗方案的耐受性也存在差异。因此，未来仍需进行大样本、多中心的前瞻性临床研究，以获取更多循证医学依据，建立不同胎龄新生儿的各项指标正常值参考范围，并划分肾损伤的最佳临界值，寻找更符合新生儿病理生理特点的早期诊断指标，进行有效的联合诊断，为新生儿缺血缺氧性肾损伤的早期诊治提供新思路。