超说明书用药前置审方知识库构建与探讨

□ 杨苏芬 YANG Su-fen 王丹 WANG Dan 张晓婷 ZHANG Xiao-ting

超说明书用药，指药品超注册内容使用(off label uses)，即药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内[1]。我国医疗机构处方存在超说明书用药情况普遍，且特殊人群中占比较高。迄今关于超说明书用药尚无具体的法律法规进行规范，虽有文献报道，但仍不具备法律效力，因此临床医师超说明书用药往往要承担更高的医疗风险[2-4]。目前计算机前置审方系统已在很多医院使用，构建审方知识库的基础之一是药品说明书，故超说明书用药时处方或医嘱必然会被拦截，进而需要医师和药师反复沟通，影响医师开具处方和药师审方效率。因此，构建并完善已备案的超说明书用药药品知识库并实现及时更新尤为必要。

超说明书用药审方知识库构建

1.梳理已备案的超说明书使用药物。目前，我院已备案的超说明书使用药品有维生素B6片、二甲双胍、A型肉毒毒素、黄体酮注射液、来曲唑、地塞米松、环磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、奥氮平、利培酮、舍曲林、硝苯地平、阿司匹林、卡托普利、氯沙坦钾、缬沙坦、噻吗洛尔滴眼液、螺内酯、硼替佐米、埃索美拉唑、西地那非、伐地那非、氨溴索，临床使用时存在超适应证、超剂量、超给药途径、超适应人群等超说明书用药情况。

2.基于循证依据审核超说明书用药。在构建超说明书用药知识库前对上述已备案超说明书用药进一步审核确认，以《新编药物学》《临床用药须知》《中国国家处方集》、广东省药学会印发的《超药品说明书用药目录》2020年版、疾病诊疗指南及专家共识、较高级别的学术文献、国外说明书等作为依据。参考Micromedex的Thomson分级系统，将超说明书用药警示划分为4个级别：适度关注(有效性ClassⅡa，推荐级别Class Ⅱa，证据强度Category A)，不推荐、一般禁用(有效性Class Ⅱb，推荐级别Class Ⅱb，证据强度Category B)，绝对禁用(有效性Class Ⅲ，推荐级别Class Ⅲ，证据强度Category C；无证据或仅文献个例报道等证据不足，不建议临床使用)。同时结合药品的安全性，如为高危药品，适当提高警示级别。适度关注不限制医师开具处方；不推荐和一般禁用在医师工作站予以提示，且医师需确认后可继续保存处方，同时审方药师端再进行审核；绝对禁用则医师工作站提示超说明书用药且不能保存处方。

3.构建超说明书用药知识库。对我院超说明书用药情况进行分析整理，确保超说明书用药信息准确、安全；另一方面，基于循证依据制定的超说明书用药须经医务部门备案审核、临床药师查阅文献审核确认后纳入知识库，并完成规则设置，确保患者用药安全。举例说明。

例1：维生素B6片，我院HIS系统设置剂量限制，常规剂量1～2片/d，10mg/片，如超出则提示医师超剂量，不能保存处方。而临床上用于产妇回乳则需200mg tid， 共服用2000mg；与卡培他滨合用预防手足综合征(hand foot syndrome， HFS)，需较大剂量60-100mg tid；与抗结核药环丝氨酸、乙硫异烟胺或异烟肼合用时一日100～300mg。维生素B6片超剂量属超说明书用药，但临床应用较广，报道的文献较多[5-6]，且已积累一定的临床经验。基于循证依据及药品安全性，针对维生素B6片的给药剂量HIS系统及知识库予以增设规则，诊断匹配回乳，药物联用匹配卡培他滨、环丝氨酸、乙硫异烟胺或异烟肼、左氧氟沙星，设置对应的推荐剂量，警示级别为适度关注。

例2：噻吗洛尔滴眼液，诊断血管瘤。结合说明书噻吗洛尔滴眼液用于降眼压，给药途径滴眼。而儿科医师开具处方诊断血管瘤，给药途径外用，涂于血管瘤处，则开具处方时受限。噻吗洛尔滴眼液用于血管瘤为超适应证、超给药途径。临床药师查阅已有文献报道[7]，且临床已有一定的使用经验。基于循证依据及药品安全性，增设诊断匹配血管瘤，给药途径外用，考虑主要用药人群为婴幼儿，故设置警示级别为一般禁用。

例3：利培酮，药品生产企业为西安杨森制药，[儿童用药]对于精神分裂症，目前尚缺乏15岁以下儿童足够的临床经验；对于品行障碍和其他行为紊乱，目前尚缺乏5岁以下儿童足够的临床经验；对于双相情感障碍的躁狂发作，目前尚缺乏18岁以下儿童及青少年足够的临床经验。药品生产企业为常州四药制药，[儿童用药]对于15岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验。同一种药品不同生产企业，关于儿童用药不同年龄限制存在差异。广东省药学会印发的超药品说明书用药目录记录利培酮(维思通)精神分裂症(13岁及以上儿童)，孤独症相关的易激惹症状(5岁以上儿童青少年)，双相障碍Ⅰ型(10岁以上儿童青少年)。我院更换药品生产企业后，医师为患儿开具利培酮时提示修改处方，医师认为药品设置有问题，临床药师查阅文献并与医师沟通，利培酮15岁以下使用为超说明书用药，关于上述诊断及患儿年龄，虽美国FDA已批准，但我国目前仍属超说明书用药范畴。结合药品安全性及特殊用药人群，增设患儿年龄匹配诊断，设置级别为不推荐。同理，将我院其他已备案超说明书药品一一增设规则，初步构建超说明书用药知识库并实现信息化管理。

超说明书用药知识库应用效果评价

从医师角度，构建超说明书用药知识库后，提示医生的警示信息已结合药品安全性及超说明书用药的证据级别，对医师具有一定的指导意义。医师结合提示信息明确超说明书用药予以再次确认后保存处方，一方面通过信息化防呆技术防止误录，一方面警示提示后医师再次确认，提高超说明书药物的用药安全性和准确性。从药师角度，前置审方药师端可接收到提示超说明书用药警示信息，药师则予以重视并再次核对患者信息，查阅医生电子病历等审核确认予以通过，然后再进入药品调配环节。因此基于药品说明书，结合超说明书特殊人群个体化用药方案，实现信息化管理，双管齐下，医师、药师共同关注并保障超说明书药品的安全、合理使用。

讨论

多数医疗机构存在超说明书用药情况，超说明书用药无法律依据，存在一定的风险，但由于药品说明书更新相对滞后，不能满足临床用药需要，又使得超说明书用药成为必然。目前关于超说明书用药规范仅2010年广东省药学会印发《药品未注册用法专家共识》[1]，但并不具备法律效力。因此，规范超说明书用药、明确法律责任势在必行。同时，药品管理部门督促药品生产企业结合国内外文献、临床应用经验及循证依据，及时更新药品说明书。鉴于目前的形势，医疗机构关于药品超说明书使用建议经医院药事管理委员会审核，医务部门备案后使用，在一定程度上保证超说明书用药的规范性、安全性和合理性。临床药师通过查阅文献、相关指南等审核并确认超说明书用药，同时完善超说明书用药知识库构建。在一定程度上要求临床药师需具备较强的文献检索分析能力，收集并及时更新超说明书用药，同时实现信息化管理，确保超说明书用药的安全、合理。