头孢哌酮舒巴坦致肾功能不全患者维生素K缺乏性严重凝血障碍

杜雨末 颛孙永勋 高思远 潘增凯 聂大年 李益清谢双锋 黄克智*

头孢哌酮舒巴坦抑制细菌细胞壁合成，对β内酰胺酶也有抑制作用。它对常见的细菌感染包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等均有良好的抗菌活性，被广泛应用于呼吸道、泌尿道等感染治疗中［1］。凝血异常是其不良反应之一，发生率约为1%⁃10%，但临床上常被忽视。肾功能不全患者因免疫力低下常发生呼吸道感染，头孢哌酮舒巴坦常用于该类患者的治疗。笔者分析了4 例头孢哌酮舒巴坦诱发肾功能不全患者维生素K 缺乏性严重凝血障碍，旨在提高对此类凝血障碍的重视及诊治水平，为临床更好地应用抗菌药物及防治药物不良反应提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料回顾性分析使用头孢哌酮舒巴坦后出现严重凝血障碍的患者资料。入选标准：（1）笔者诊治的2019.4⁃2020.11 于中山大学孙逸仙纪念医院住院并使用头孢哌酮舒巴坦，疗程大于等于3 天；（2）使用药物前无明显凝血异常。排除标准：（1）使用药物前已有明显凝血异常。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准（文件批号SYSEC⁃KY⁃KS⁃2021⁃039），知情同意豁免。

1.2 Naranjo 药物不良反应评分按照药物不良反应Naranjo［2］评定法，评估凝血障碍与头孢哌酮舒巴坦的因果关系：“肯定”≥9 分，“很可能”5-8分，“可能”1-4 分，“可疑”≤0 分。

1.3 统计学处理年龄、头孢哌酮舒巴坦用药至出现凝血异常或出血的时间、Naranjo 评分采用中位数描述，其余各项指标进行一般描述。

2 结 果

2.1 临床特点（1）一般资料共入选52 例，其中4 例（7.7%）发生了显著凝血障碍。见表1，中位年龄68 岁，病例1、2 进食差，营养不良。（2）肝肾功能及凝血基线水平4 例转氨酶、胆红素均正常，白蛋白均不同程度下降，均有基线肾功能不全。基线凝血功能均无明显异常，无出血表现。（3）头孢哌酮舒巴坦钠使用后诱发凝血障碍及出血表现头孢哌酮舒巴坦钠（头孢哌酮：舒巴坦=2∶1，舒普深，辉瑞公司，国药准字H20020597）使用剂量均按照说明书，依据肌酐清除率进行动态调整。用药至出现凝血异常的时间为8-29 d（中位时间10.5 d）。出血表现从无明显出血到皮下、牙龈、泌尿系、消化道、甚至可疑的颅内出血（病例2，临床表现高度符合）。患者PT（凝血酶原时间）、APTT（活化部分凝血活酶时间）延长，维生素K 依赖的凝血因子活性（II、VII、IX、X）低下。见表1。（4）替代治疗后凝血改善4 例发现凝血障碍后均立即停用头孢哌酮舒巴坦，经补充维生素K1（10 mg/mL，浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H33020864）、血浆或其他凝血因子（冷沉淀、凝血酶原复合物）后复测凝血均迅速（6-13 h 内）明显改善，临床出血改善。

PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PT，凝血酶原时间；INR，国际标准化比值；APTT，活化部分凝血活酶时间；Max，最大值；FII：C，凝血因子2 活性；FVII：C，凝血因子7 活性；FIX：C，凝血因子9活性；FX：C，凝血因子10 活性；Cr，肌酐；eGFR，估算肾小球滤过率；ICU，重症监护室；NA，不适用；#维生素K1 及血浆补充后；*维生素K1 及血浆补充前；q12 h，每12 小时一次；q8 h，每8 小时一次；qd，每天一次；bid，每天两次。

2.2 Naranjo 药物不良反应得分应用Naranjo 评分法评分，病例1-4 总分分别为4 分、5 分、4 分、5分，中位得分4.5 分。头孢哌酮舒巴坦致凝血障碍的可能性分别为“可能”、“很可能”、“可能”、“很可能”。

3 讨 论

我们近期诊治了4 例因使用头孢哌酮舒巴坦导致严重凝血障碍的病例，其中3 例更是集中在3个月内，提示头孢哌酮舒巴坦诱发的凝血障碍实际发生率可能被低估，应加强临床观察和监测。值得注意的是，本研究发现头孢哌酮导致可疑的致命性颅内出血，目前尚未见报道。

本研究中可能诱发凝血障碍的高危因素包括高龄、肾功能不全、低白蛋白血症、进食不足等因素，分析如下：（1）高龄及肾功能不全：与健康受试者相比，伴有肾功能不全的老年人群头孢哌酮舒巴坦的半衰期延长、药物清除减少。本研究中出现严重凝血障碍者，3 例为老年，4 例均有基线肾功能不全，根据肌酐清除率对头孢哌酮舒巴坦剂量进行调整，剂量合理，但头孢哌酮血药浓度未知。凝血异常与血药浓度是否有关还需进一步研究。我们通过查阅本院检验系统，发现2018.1.1-2020.11.30 全院进行头孢哌酮血药浓度检测的仅有4 人次，提示我们应引起重视，加强血药浓度监测。（2）低白蛋白血症：4 例均有低白蛋白血症，其中病例1 白蛋白仅为6.5 g/L，可能导致游离的药物浓度升高。（3）合并用药复杂：①依诺肝素钠的半衰期为4-7 h，应用期间复查凝血无明显异常；且患者出现凝血异常/出血时间为依诺肝素钠停止使用后1-5 d；部分患者后期重新启用依诺肝素钠并无出血及凝血异常：可排除依诺肝素钠与本研究中凝血异常相关的可能性。②部分患者因基础疾病需要使用氯吡格雷、阿司匹林抗血小板治疗，两药药理作用为抑制血小板聚集，对凝血基本无影响。患者入院前数月使用抗血小板药物并无出血，因而推测抗血小板药物与本研究凝血障碍无明显相关，但不排除抗血小板药物促进了出血的可能性，亦不能排除多重药物⁃药物相互作用参与了凝血异常。（4）进食不足：戴晓琴等［3］发现每天进食量1000 mL 以下的患者，使用头孢哌酮钠舒巴坦后发生凝血异常的几率明显上升。本研究中病例1、2均有摄入不足，可能促进了维生素K缺乏。

本研究中3 例凝血异常者进行了凝血因子活性检测，发现维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性明显低下。实际上，头孢哌酮舒巴坦导致凝血障碍的主要机制包括：（1）头孢哌酮含有N⁃甲基硫化四氮唑侧链，与维生素K竞争性结合谷氨酸γ⁃羧化酶，导致维生素K 依赖的凝血因子合成障碍。（2）头孢哌酮主要排泄途径为胆道，肠道中具有维生素K 合成功能的正常菌群受抑，导致维生素K 缺乏，相关凝血因子活性低下。因此，使用头孢哌酮舒巴坦是否需要预防性补充维生素K 目前尚未有统一意见［4，5］。对于肾功能不全的患者使用头孢哌酮舒巴坦时，应充分评估出血风险，必要时预防性补充维生素K1。

不同于既往个案报道［6，7］，头孢哌酮舒巴坦诱发的凝血障碍多为轻中度，且未见危及生命的出血，凝血因子活性的检测也普遍缺乏。本研究的特别之处在于：（1）头孢哌酮舒巴坦诱发的凝血障碍非常显著，PT 高达138.8 s 甚至大于170 s 无法测出；临床出血表现多样化，包括可疑的致命性颅内出血（未见报道）。（2）本研究检测了维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，提供了维生素K缺乏的有力证据。（3）利用Naranjo 药物不良反应评分法评分，客观量化了因果关系。（4）查阅了本单位头孢哌酮血药浓度的数据，并首次提倡加强头孢哌酮血药浓度的监测。

本研究仍然存在不足：（1）病例数偏少。（2）虽然病例2 的临床表现高度符合颅内出血的诊断，但仅为临床拟诊，因患者病情危重需紧急抢救未行头颅CT 检查未能确诊。（3）未行头孢哌酮血药浓度监测。

总之，临床应用头孢哌酮舒巴坦时应提高警惕，重视其对凝血的影响，加强对凝血功能、肝肾功能、头孢哌酮血药浓度的监测，尤其是高龄、肾功能不全、低白蛋白血症、合并用药复杂、进食不足的高危患者，必要时合理补充维生素K1、凝血因子等纠正凝血障碍，防治致命性出血。