中医药调控“APP代谢途径”治疗阿尔茨海默病的研究进展*

连韵卓 ，张琳琳 ，程汝珍 ，孙伟明 ，徐家淳 ，王凯

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

阿尔茨海默病（AD）又称老年性痴呆，是常见的中枢神经系统退行性疾病，以学习记忆、严重的行为和认知功能障碍为主要特点。《2018年全球阿尔茨海默病报告》（World Alzheimer Report 2018）数据显示全世界有5 000万人患有痴呆症，并且每3秒钟就会出现一例新的痴呆病例[1]。AD的标志性病理特性是脑内老年斑的产生，而沉积的β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide Aβ）则是老年斑的主要成分[2]，它源于淀粉样前体蛋白APP的异常代谢[3]，作为AD发病过程中的启动因素而起核心作用[4]。

APP是一种古老而又高度保守的跨膜蛋白，主要有非淀粉样和淀粉样两种代谢途径。研究发现，促进APP非淀粉样途径和抑制APP淀粉样途径，均可达到减少Aβ生成和沉积的目的，这对于改善AD导致的相关症状具有重要意义[5]。α-分泌酶和β-分泌酶对APP进行竞争性的首次剪切，可分别介导非淀粉样途径和淀粉样代谢途径[6]。中药可以通过调控APP代谢途径中不同分泌酶及相关因子的表达量从而实现改善AD的作用，文章对近年来的相关研究做一综述。

1 促进APP非淀粉样代谢途径

非淀粉样途径中，APP经α-分泌酶剪切后生成可溶性的APP片段（sAPPα）[6]。研究显示，增加α-分泌酶表达可以增加sAPPα从神经元质膜上脱落[7]，而sAPPα可以促进神经干细胞的增殖[8]，并且有特异性的保护神经元免受Aβ毒性侵害的作用。α-分泌酶是一种膜结合蛋白水解酶，主要由金属蛋白酶解离素（ADAM）家族中 ADAM9、ADAM10、ADAM17和ADAM19组成，其中ADAM10是神经元中占主导地位，它具有α分泌酶的生物学功能[9-10]。郭威等[11]研究发现中药女贞子主要成分齐墩果酸可通过增加侧脑室注射Aβ25-35的AD大鼠模型海马区ADAM10，sAPPα的表达量，实现神经元保护的作用。白藜芦醇是一种天然的植物抗毒素，广泛存在于葡萄、虎杖、花生、桑葚、决明子等植物中。Mohan Sathya等[12]研究发现白藜芦醇可明显降低Aβ的生成，其机制可能是通过激活ADAM10的转录表达，从而提高α-分泌酶的生成。姚柏春等[13]在研究中发现绞股蓝皂甙GPM可通过增加SDAT小鼠脑组织中sAPPα的表达量同时减少Aβ42表达量，从而改善该小鼠的学习记忆能力。

2 抑制APP淀粉样代谢途径

2.1 促进SORL1生成 SORLA（带有A型重复序列的蛋白质相关受体）是一种多功能的1型膜受体，是液泡蛋白分选10蛋白（VPS10p）家族的成员，亦是APP的功能分类受体，在神经退行性疾病和精神疾病中发挥重要作用。SORL1基因编码SORLA受体，其基因中的几个单核苷酸多态性与AD的遗传有关[14]。SORL1蛋白可以使APP保存在高尔基体中，进而抑制APP淀粉样途径代谢，从而减少Aβ产生[15]。已有研究发现，SORL1表达降低不仅可导致Aβ生成增多[16]，还可以直接损害脑细胞结构和功能导致Aβ的清除能力下降间接导致Aβ沉积[17-19]。二苯乙烯苷（TSG）是中药何首乌的主要水溶性成分，杨晓颖等[20]发现二苯乙烯苷（TSG）可通过APP/PS1双转基因阿尔茨海默病模型小鼠脑内APP及分SORL1 mRNA表达，从而促进SORL1的生成，抑制APP的淀粉样途径代谢，发挥减少神经元细胞凋亡，改善AD患者学习记忆能力的作用。

2.2 下调β-分泌酶（BACE1）表达量 在淀粉样途径中，APP首先由BACE1切割生成Aβ的N末端和C-端残基C99，随后C99被γ-分泌酶切割形成Aβ[21]。另有研究显示Aβ的沉积也可以提高神经元中BACE1的水平[22-23]，从而进一步增加Aβ生成，这一恶性循环会加重神经元凋亡，引发AD。王豫君等[24]研究发现灯盏细辛的药理活性成分灯盏乙素（Scu）能通过降低β-分泌酶的活性，阻止APP向淀粉样途径代谢生成Aβ，从而减轻Aβ沉积所带来的学习记忆能力损害。朱文娟等[25]发现经猫爪草提取物钩藤碱可以通过减少SAMP8小鼠脑内APP、BACE1及Aβ的含量，从而改善SAMP8小鼠的学习记忆能力。陈炜等[26]发现温脾通络开窍方能够改善老年性痴呆模型大鼠的学习记忆能力，其作用机制可能是通过降低BACE1的活性，抑制Aβ的生成，保护神经元。付文君等[27]发现通络醒脑泡腾片对多种痴呆模型鼠具有良好的疗效，进一步采用可自主分泌过量Aβ的SH-SY5Y-APP转基因细胞为模型，研究其机制表明通络醒脑泡腾片含药血清可通过降低SH-SY5Y-APP细胞中BACE1基因、蛋白水平、活性的表达抑制Aβ的生成。

2.3 下调γ-分泌酶表达量 在淀粉样途径，γ-分泌酶作用于产生Aβ的最终切割过程。γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶，它对C99进行多个位点的切割[28]，生成长短不一的Aβ。在AD患者脑组织中分离到长度39～43个氨基酸不等的Aβ，其中Aβ42是主要形式，毒性最强，并且易聚集生成不溶性纤维进一步生成老年斑[29-30]。有研究显示γ-分泌酶是调节Aβ42/Aβ40比例的关键酶[31]，提高γ-分泌酶的活性引起Aβ42/Aβ40比值的增加[32]。因此有效下调γ-分泌酶的表达量是减少Aβ沉积的有效途径。刘芳等[33]发现刺五加皂苷能够抑制胚鼠皮层神经细胞的内源性γ-内切酶的活性，进而减少Aβ生成。杨文育等[34]发现清心开窍方能够减少APP/PS1双转基因小鼠脑内GSK3α和APP的表达及Aβ的含量，并减少小鼠脑内皮质及海马区的老年斑数量。同时研究也证实活化的GSK3α可以增加γ分泌酶的活性[35]，提示清心开窍方可能通过减少GSK3α间接抑制γ分泌酶，使Aβ生成减少。

3 小结与展望

AD病理机制非常复杂，与遗传和性别等多方面因素有关。目前流行的假说有Aβ级联反应、tau蛋白过度磷酸化、胆碱能系统损伤、炎性反应、氧化应激等。假说中的不同机制也有可能相互联系，交错作用加速AD发病进程。遗憾的是AD发病的根本原因以及公认的有效治疗手段仍然无法确定。

在过去的20年中，通过调控APP代谢途径来减少Aβ生成一直是研究AD的焦点，由于不同途径中多种因子常相互作用影响与中药多靶向的特点不谋而合，可能使其在治疗AD这类复杂疾病中展现出特有的优势。通过以上综述可见，中医药能通过调控APP代谢途径中的不同因子来阻止Aβ生成，从而改善AD学习记忆能力减退，并取得一定的成效。但上述研究的关注点一直停留在Aβ沉积已经导致AD出现学习记忆能力减退的症状后中医药减缓其病程的作用，然而最新研究表明Aβ可能在AD临床表现出现之前很长时间就已形成，往往当相关症状被察觉的时候，神经元已经产生了不可逆转的损伤。如若我们能够结合“未病先防”的中医治未病思想，将干预的时间点提前至AD临床前的“沉默”阶段，或许能够更有效的降低发病率，甚至阻断AD临床阶段的发生，为治愈AD带来无限可能。