非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应与护士在其管理中的职责*

杨丽敏，姜月，覃惠英

（1 中山大学护理学院，广东广州，510080；2 中山大学肿瘤防治中心 华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心护理部，广东广州，510060）

2018年全球癌症数据显示［1］，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌 （nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的类型，约占80%～85%［2］。NSCLC 主要采用手术、放化疗、靶向药物等手段治疗，但总体疗效仍难以令人满意。因早期症状不明显，约30%患者被诊断时已为晚期肺癌［3］，丧失手术机会且存活率不高。研究显示［4］，无法手术的晚期NSCLC 患者5年生存率不到5%。免疫治疗经长时间探索已彰显出良好疗效，可显著延长患者生存时间，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为主的免疫治疗药物已被纳入晚期NSCLC 的标准管理中。然而免疫治疗在治疗肿瘤的同时也会引起免疫功能的紊乱，出现免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），irAEs不仅会导致免疫治疗中断，还可能产生致死性后果［5］。护理人员作为医疗团队的一部分，在irAEs 的识别与管理中起着至关重要的作用。为提高护士irAEs管理能力，全面了解免疫治疗相关知识具有重要意义。本文综述了NSCLC 患者免疫相关不良反应，明确护士在irAEs 管理中的职责，旨在为护理人员提供更为全面的免疫治疗及其护理知识，使免疫治疗患者得到最佳的护理，从而在免疫治疗中获得更大的益处。

1 ICIs 在NSCLC 患者中的应用

ICIs 是通过阻断机体抗肿瘤免疫反应的抑制通路增强T 细胞活性，激活自身免疫系统而达到清除肿瘤目的，以细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）三种免疫检查点途径为主［6］。美国国家综合癌症网络 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已将帕博利珠单抗单药治疗、帕博利珠单抗联合化疗、阿特珠单抗联合化疗和靶向治疗推荐为NSCLC 的新一线免疫治疗方案［7］。ICIs 在增强肿瘤免疫反应的同时，也会过度激活免疫系统使全身各器官出现自身免疫反应，即irAEs。1 项纳入16 个PD-1/PD-L1 抑制剂试验（6 208 例患者）的Meta 分析结果指出［8］，所有级别irAEs 发生率为22%，高级别irAEs 发生率为4%。真实世界中发生率更高，各级irAEs 发生率可达68.6%，≥3 级irAEs 发生率达12.2%［9］。研究显示［10-11］，有33.3%的患者因严重irAEs 需终止免疫治疗，甚至有患者死亡，因此全面认识及有效管理irAEs 至关重要。

2 NSCLC 患者ICIs 发生irAEs 现状

2.1 irAEs 的特点

目前，临床上针对放化疗、靶向治疗不良反应的管理已逐渐成熟和标准化，而对irAEs 的认识还较为有限。ICIs 与放化疗和靶向治疗的作用机制不同，irAEs 具有其特征性表现。irAEs 可累及全身任何脏器，常见的有皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统等。不同药物导致的irAEs 不同，CTLA-4 抑制剂作用于T细胞的活化阶段，引起的irAEs 发生率高、毒性强、范围广、特异性低［12］，患者常表现为结肠炎、垂体炎及皮疹［13］。PD-1/PD-L1 抑制剂作用于T 细胞的效应阶段，引起的irAEs 发生率低、毒性弱、范围局限、特异性强［12］，患者常出现肺炎和甲状腺炎［13］。irAEs的发生时间与其累及器官密切相关，常出现在治疗开始后几周到几个月内，而某些irAEs 在治疗开始后1年才会发生，因此有专家指出irAEs 可发生于免疫治疗的任何时间［12］。大部分irAEs 发生时为1～2级，具有可逆性且控制良好，但若未早期发现并及时干预，则会发展为重度irAEs，严重者可导致死亡。

2.2 常见irAEs

2.2.1 皮肤毒性 皮肤毒性是免疫治疗导致的最常见不良反应之一，接受PD-1/PD-L1 抑制剂和CTLA-4 抑制剂治疗的患者皮肤毒性的发生率分别为30%～40%和50%［14-15］。皮肤毒性出现较早，一般在治疗后数天或数周内发生，也会在几个月后出现［16］。常见的皮肤irAEs 包括皮疹和瘙痒，严重者可出现大疱性皮炎，如Stevens-Johnson 综合征。皮疹常表现为躯干和四肢的斑疹或丘疹，瘙痒常伴随出现，可影响患者日常生活。多数皮肤毒性较轻微，经适当干预后可不影响治疗，对于严重不良反应，则应永久停止免疫治疗。

2.2.2 皮肤毛细血管增生症 皮肤毛细血管增生症（ cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP）是国产PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）独有的不良反应，发生率为10/11［17］。大多数CCEP在治疗2～3 次后出现，但也可发生在治疗后2w［17］。CCEP 最早出现在颜面部、颈部和上胸壁，随后逐渐向下发展，可由点片状红痣发展为鲜红色结节，极易破溃出血［18］。所有报道的CCEP 均为1～2 级，不影响免疫治疗，一般在3 个月时或停药后会自行消退并脱落［18-19］。结节较大或发生破溃者需给予治疗，可采用液氮冷冻治疗，出血者常用云南白药进行止血，并给予抗生素预防感染。

2.2.3 内分泌毒性 内分泌irAEs 在肺癌患者中发生率也较高，12.9%的患者可出现内分泌毒性［20］。常见的有甲状腺功能异常、垂体炎等，其中甲状腺功能减退较甲亢发生率更高。1 项纳入38 个研究7 511例患者的Meta 分析结果显示［21］，甲状腺功能亢进的总发病率为2.9%，而甲状腺功能减退的总发病率为6.6%，联合治疗则可达到13.2%，垂体炎的发生率也是联合治疗高于单药治疗（6.4%vs 3.2%）。但甲状腺功能异常的实际发病率远高于观察到的发病率。内分泌irAEs 发生时间跨度大，但多为迟发型。单药治疗时常出现在第10～24w 左右［19］，中位时间为12.2w［22］，联合治疗时其发病时间显著提前。大多数内分泌irAEs 都为1～2 级，及时发现并予以对症治疗，极少引起甲状腺危象导致死亡。因内分泌腺体受损后难以复原，目前尚无有效治疗药物，需终生激素替代治疗。

2.2.4 肝脏毒性 肝脏irAEs 在PD-1/PD-L1 抑制剂中更为常见，发生率为2%～7.6%［22］，联合应用CTLA-4 抑制剂时可升高至25%［23］。肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶和（或）谷草转氨酶升高，伴发热、乏力、食欲下降等症状。肝脏irAEs 可在任意时间发生，但常在首次治疗后8～12w 出现［19］，发病的中位时间为8.7w［22］。大多数肝脏irAEs 级别较低，3 级以上发生率约为1%～2%［24］。怀疑患者出现肝脏毒性时，应与其他类型肝损伤相鉴别，以肝脏穿刺活检为诊断依据。一旦确诊为免疫相关肝脏毒性，应暂停使用肝毒性药物，3 级以上肝损伤者应永久停用免疫治疗。肝脏损伤通常预后较好，较少发生肝衰竭导致死亡。

2.2.5 胃肠道毒性 使用CTLA-4 抑制剂治疗时，胃肠道毒性是最常见且最严重的irAEs，常累及乙状结肠和直肠，主要表现为腹泻和结肠炎。联合治疗时患者腹泻的整体发生率为18%～47%，3～4 级发生率为11%［25-26］。结肠炎为特殊的胃肠irAEs，单药治疗时发生率为1.9%［27］，联合治疗可增至3%～12%［25-26］，3 级以上发生率可达9%［26］。胃肠道不良反应发生的中位时间为用药后3 个月，联合治疗时发病时间可提前，但有研究发现结肠炎甚至会在最后一次给药后几个月才出现［22］。免疫相关腹泻和结肠炎也需与其他胃肠道疾病鉴别诊断，必要时应行结肠镜检查。大部分胃肠道毒性控制较好，1～2 级对症给药即可，3～4 级应考虑停用免疫药物，予以激素治疗。

2.2.6 肺毒性 与其他肿瘤相比，肺癌患者中肺部irAEs 的发生率较高［28］。免疫相关性肺炎是最常见的肺部irAEs，也是导致死亡的主要原因。在NSCLC 患者中接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者免疫相关性肺炎的发生率为19%，3 级以上发生率为11.7%［29］，其中PD-1 抑制剂更易引起肺炎［28］。最新证据总结指出［30］，高龄、有胸部放疗史、免疫联合治疗等可使免疫相关性肺炎发生率增加。免疫相关性肺炎的发生时间为治疗开始后9d 至19.2 个月，中位时间为2.8 个月［31］。免疫相关性肺炎常表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛、喘憋等症状，诊断较为困难，需与肺癌进展、感染、肺纤维化等原发肺部疾病相鉴别，但目前尚无特异性诊断方法。因免疫相关性肺炎致死率较高，可达10%～17%［11］，大部分患者需要使用激素或免疫抑制剂治疗，若早期发现并治疗，可降低死亡率。

2.2.7 类风湿性/骨骼肌毒性 类风湿性/骨骼肌毒性的主要临床表现为关节肿痛、肌炎或肌痛等，因大部分肿瘤患者都患有骨骼肌疾病，很难鉴别这些症状是否是免疫治疗引起的。1 项使用PD-1 抑制剂的Ⅲ期临床试验结果显示［32］，关节痛的发生率为5%。但实际上类风湿性/骨骼肌毒性的真实发病率并不明确，目前临床上使用的评估系统并不标准，常不能明确诊断此类irAEs。类风湿性/骨骼肌毒性的发生时间通常为治疗后2.1～17.1w，中位时间为5.4w［33］，其最高分级为3 级。免疫相关性肌炎可危及生命，如出现横纹肌溶解症、心肌炎，需及时诊断和治疗，尤其是接受联合治疗的患者，应阐明其可能的发病机制，以助于选择最佳的治疗方案。

3 护士在irAEs 管理中的职责

3.1 早期识别

多数irAEs 发生时级别较低，经适当干预可不影响免疫治疗，因此早期识别irAEs 尤为重要。目前，关于irAEs 早期识别尚未有较好的解决办法，主要集中在寻找irAEs 的生物标志物，但仍不明确。护士与患者接触最为频繁，在识别irAEs 中也起着重要作用。护士可在免疫治疗前对患者进行全面评估，对患者可能发生的irAEs 有所预判。肿瘤免疫小组［34］整合了美国国家综合癌症网络、美国临床肿瘤学会和癌症免疫治疗学会的irAEs 管理指南对irAEs 提出了护理步骤路径（care step pathways，CSP），针对每个irAEs 都从如何评估、分级和管理三个部分进行了详细地阐述。在irAEs 的早期识别中，护士可借鉴CSP中的评估部分从观察、倾听和识别三个方面对各irAEs 的症状进行评估。但在基线时评估应全面，所以护士还需补充其他内容，如各项检查结果、既往病史、用药史、治疗方案等。已有研究发现［35-37］，淋巴细胞计数升高、中性粒细胞与淋巴细胞比率降低、预后营养指数升高［1］、既往患呼吸或免疫系统疾病、既往使用过激素或抗生素、使用免疫一线治疗等是NSCLC患者发生irAEs 的危险因素。护士在全面评估以上因素后，判断患者是否有患irAEs 的风险以及可能出现哪些irAEs，并拟定解决方案，在治疗过程中重点关注预期可能出现的irAEs。

因irAEs 可发生于任意时间，也需警惕其他非预期的irAEs。护士应动态评估患者症状、体征、血液学检查、生化检查等［2］，与基线情况进行比较。若患者出现皮疹、皮炎、瘙痒等时，应警惕皮肤毒性；出现不明原因乏力、心悸、出汗和体重增加等症状时，应警惕甲状腺功能异常；出现排便次数增加或原有排便习惯改变提示腹泻，腹泻并伴有腹痛、直肠出血、大便黏液和发烧提示结肠炎，出现消化不良、腹胀、胀气等症状，均应警惕胃肠道毒性；患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素等异常或有黄疸、发热、水肿等症状，应警惕肝脏毒性；出现呼吸困难、气短、咳嗽等症状，应警惕肺毒性；出现关节肿痛、肌炎、肌痛时，应警惕类风湿毒性。出现上述可疑症状时，护士应立即上报医生，请专家进行确诊。

3.2 及时干预

irAEs 确诊后根据分级给予相应处理，中国临床肿瘤学会《ICIs 毒性管理指南》［19］指出irAEs 的总体管理原则为：1 级irAEs 一般不需处理，继续免疫治疗；2级irAEs 应用糖皮质激素，同时暂停免疫治疗，恢复后可继续治疗；3 级irAEs 在糖皮质激素无效时考虑应用其他免疫抑制剂，同时停止免疫治疗，后续视情况考虑是否重启免疫治疗；4 级irAEs 可考虑收入ICU 进行治疗，永久停用免疫治疗。在护理干预方面，护士可以选择较为公认的肿瘤免疫小组［34］提出的CSP 中的管理内容为参考，对各系统各级别irAEs进行处理。

在皮肤毒性方面，1 级irAEs 可湿敷清凉制剂缓解不适，如薄荷醇或樟脑，湿敷后涂抹保湿剂维持皮肤湿润，如非甾体类或含有神经酰胺和脂类的保湿剂，同时告知患者严格注意防晒、使用温水洗澡、剪短指甲等，如有恶化应及时就诊；2 级irAEs 可指导患者进行燕麦浴；3 级以上irAEs 应紧急进行皮肤科咨询［38］。在胃肠道毒性方面，1 级irAEs 应进食低纤维、清淡饮食，保持充足的水分；2 级irAEs 患者应食用低纤维、低脂、少渣饮食，避免使用泻药或粪便软化剂，随着激素用量减少逐渐恢复正常饮食，同时密切评估排便情况；3 级及以上irAEs 可采用BRAT 饮食，即香蕉（banana）、米饭（rice）、苹果（apple）和吐司（toast），严重者应暂停肠内营养［39］。在类风湿性/骨骼肌毒性方面，可鼓励患者每周进行5d 的低中等强度活动，每次30min，可选择瑜伽、太极、气功等［40］。但目前缺乏CSP 在临床中的应用研究，无法得知其应用效果。护士可初步试用CSP 对irAEs 进行管理，根据临床效果对不足内容予以改进，建立符合所在医院实际情况的irAEs 管理方法。

3.3 健康教育

护士作为教育者，在为患者提供疾病知识方面发挥着重要作用。调查显示［41］，患者在获取免疫治疗信息方面有困难。还有研究指出［42］，部分患者因害怕上报irAEs 后导致免疫治疗中断而不报告出现的irAEs，从而错失最佳治疗时机，导致irAEs 加重。这说明健康教育开展仍不到位，患者没有获得全面的治疗信息，对免疫治疗认识不充分。免疫治疗前是健康教育的最佳时机，护士应在治疗前告知患者可能会出现的irAEs 及其特点和管理策略，让患者理解出现irAEs 并不意味着治疗失败，且irAEs 多为轻中度，及时发现可有效管理不影响治疗，不断强调及时报告的重要性和益处，树立患者早期报告irAEs 的意识。

在进行健康教育时，护士应擅长应用理论模型指导干预，如使用时机理论［43］，在不同的时机有针对性地开展教育，在治疗前重点树立患者早期报告irAEs的意识，在治疗过程中重点告知患者irAEs 的处理，在治疗结束后重点告知患者长期随访的重要性。同时要在教育全程贯彻使用健康信念模型、知-信-行模型等常用的健康教育指导模型，以保证教育效果。健康教育也应结合多途径开展，网络平台是目前较为常用的方式，不受时间地点等限制。护理团队可为免疫治疗患者建立教育专栏，以患者能理解的方式介绍免疫治疗的原理、用药、不良反应与处理、最新进展等方面知识，并提供互动模板，为患者答疑解惑。国外医院已开始使用免疫治疗钱包卡，免疫治疗钱包卡是一份钱包大小、可折叠的纸质药物清单卡，记录着患者的用药方案，可在患者就医时帮助医务人员快速了解患者的免疫治疗方案，以减少用药混乱造成的麻烦［44］。我国也可借鉴国外经验鼓励患者使用钱包卡，在各医院设置钱包卡的获取点，以便患者及时更新药物信息。此外，内分泌毒性在不同程度上影响患者的生育功能，护士应在适当的时机与患者公开讨论其生育愿望，并建议其咨询生殖专家，就卵子或精子保存做好准备。

3.4 长期随访

因irAEs 在治疗结束后仍有可能发生，护士需对患者长期随访。目前，患者随访方式有门诊常规随访、电话随访和网络监测平台随访。门诊随访主要是定期或不定期进行各脏器功能的检查，主要由医生负责，电话随访和网络平台随访是跟踪患者有无自觉异常症状出现，主要由护士负责。电话随访实施方便、适用人群广，但不能直观地反映患者症状，护士需通过系统的、开放式的、探究性的提问来获得更可靠的信息，这对护士能力提出了更高的要求。网络监测平台随访可增加视频模块，能与患者面对面交流，可通过后台向患者发送症状评估问卷，动态评估不良反应，有异常结果时会触发报警系统，自动向护士发送邮件，通过护士的专业判断确定患者是否可在医生指导下自行处理还是需立即就医［45］。国内尚没有专门的网络平台用来开展症状监测，但可借助微信公众号实现irAEs 的监测随访，医院也可在其原有的就医APP 上增加随访系统。

目前，随访中使用的症状评估问卷［46］是癌症患者普适性问卷，特异性问卷也多基于化疗患者开发，不能敏感地反映出irAEs，今后应针对免疫治疗患者开发特异性症状评估问卷。此外，目前对免疫治疗的随访时长尚无统一标准，患者治疗结束后需进行多长时间随访，这一问题仍未得到解决。因irAEs 可在治疗结束后1年才出现，若仅由三级甲等医院长期随访负担过大，可以考虑建立社区联动机制，在患者治疗结束后1年由社区医院开展随访工作，将信息传入三级甲等医院，出现严重irAEs 可快速转诊至三级甲等医院救治。

4 展望

免疫治疗给肺癌患者带来了曙光，但irAEs 的管理对医务人员提出了新挑战，护理人员在irAEs 早期识别、及时干预、健康教育和长期随访中都起着重要作用，这也对护士做出了更高的要求。医院应组建irAEs 护理管理团队，可基于大数据和机器学习在患者治疗前对其可能出现的irAEs 进行预测，定期学习免疫治疗新知识、新进展，还可在国家支持下建立统一的患者教育随访集成平台，便于护士开展教育和随访。此外，国家也应加强社区医护人员在免疫治疗随访方面的培养，充分发挥其在irAEs 管理中的作用。