基于危险因素筛查的干预策略在ICU获得性肌无力中的应用进展*

杨霞，于红静，潘泽林，于婷婷，覃湘君，吴文琤，陈利芬

（1 广州医科大学附属第二医院1a 重症医学科，1b 护理部，广东广州，510260；2 中山大学护理学院，广东广州，510080；3 中山大学附属第一医院护理部，广东广州，510080）

ICU获得性肌无力（intensive care unit－acquired weakness，ICU－AW）指“在重症监护病房住院期间发生发展的、无法用危重症疾病以外的其他原因进行解释的、以广泛性肢体乏力为特征的临床综合征”［1］。据报道［2］，重症监护病房ICU－AW 的发生率在50%～100%，尤其是脓毒血症患者，发生率远高于其他疾病患者。然而，目前仍无针对ICU－AW 的有效药物治疗［3］。一旦临床出现ICU－AW，将延长机械通气时间和ICU 住院时间，导致病死率和致残率增加，降低预后生活质量并增加医疗经济负担［4］。因此，早期识别高危因素，并针对危险因素予以干预和控制是延缓或消除ICU－AW 发生或发展的关键。本文旨在综述基于危险因素筛查的干预策略在预防ICU－AW中的应用效果研究进展，以期提高对ICU－AW 的认知，为ICU－AW 的预防管理提供理论参考。

1 ICU－AW 相关危险因素

1.1 疾病自身因素

1.1.1 脓毒血症 脓毒白症可导致全身神经肌肉器官衰竭［5］。其可直接引起微循环供血减少，进而导致神经肌肉组织代谢异常或缺血缺氧、炎性因子分泌、白细胞浸润、内皮细胞激活以及血管通透性增加等，造成肌肉、神经－肌肉接头及神经轴突的损伤［1］。苗晓等［6］构建的ICU－AW 风险预测模型将脓毒血症纳入模型中。张霞等［7］Meta 分析结果显示，脓毒血症是ICU－AW 的危险因素之一。

1.1.2 制动 健康个体长时间制动即会出现骨骼肌萎缩。对于严格卧床1d 的健康成人，肌肉每日降低1%［5］。主要是由于活动受限导致肌肉蛋白质分解比例大于合成比例，引起肌肉功能丧失。BORGES 等［8］探索长期卧床制动的ICU 脓毒血症和脓毒性休克患者肌肉消耗和肌力关系，结果显示脓毒血症和脓毒性休克患者在ICU 期间股直肌横截面积每日减少1.45%，这同肌肉功能受损有关，而肌肉的流失直接影响肌力的下降。FORMENTI 等［9］研究表明，卧床制动7～10d的ICU 患者，使用床旁超声发现肌肉厚度减少20%、横截面积减少10%、回声强度增加8%、羽状角减少5%，则认为该患者极有可能发生ICU-AW。

1.1.3 高龄、性别年龄和性别在一定程度上反映出患病前肌肉储备的重要性。苗晓等［6］、江竹月等［10］构建的ICU-AW 风险预测模型显示，高龄是ICU-AW的独立预测因子。随着年龄增长会出现老年肌肉衰减综合征，导致肌肉含量减少，肌力降低。同时，研究发现［6-7］，女性是ICU-AW 的危险因素，其相关病理生理机制尚不清楚。

1.2 疾病治疗因素：机械通气

ICU 患者病情严重，常常需要通过机械通气辅助高级生命支持。研究表明［7，11-12］，机械通气为诱发ICU-AW 的高危独立危险因素。机械通气患者由于膈肌的主动运动减少而加速膈肌萎缩，严重者可引起膈肌无力，导致脱离呼吸机困难［13］。研究表明［14］，可能引起机械通气期间膈肌出现收缩力下降和萎缩的机制有：①膈肌的肌纤维长度会随肺的呼气末正压或周期性膨胀而改变;②膈肌的收缩和舒张活动比其他骨骼肌要多30%～40%。

1.3 特殊药物使用

2018年《中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南》指出［15］，神经肌肉阻滞剂和镇静药物的使用是ICU-AW诱导因素，神经肌肉阻滞剂可以通过抑制机体的神经肌肉耦联，从而抑制肌肉的收缩活性，导致肌无力。机械通气患者通常需要使用镇静药物，而神经肌肉阻滞剂通常与足量的镇静药物联合应用，两者不仅会导致肌肉功能抑制，药物的残余效应也会诱发ICU-AW，尤其是高龄患者。国外两项系统回顾和荟萃分析显示，皮质类固醇药物［16］、氨基糖苷类药物［17］的应用是ICU-AW 的独立危险因素。皮质类固醇治疗可导致特定基因表达的变化，从而抑制蛋白质合成，促进肌肉萎缩［16］。氨基糖苷类药物具有神经毒性作用，通过抑制突触前神经末梢的乙酰胆碱释放来抑制神经肌肉传递［17］。但上述药物的累积剂量和持续时间与ICU-AW 之间的关系尚无统一定论。

1.4 生化指标

高血糖已被证实是ICU-AW 的独立风险因子［2，11-12］，相关机制可能与高血糖引起的直接毒性作用和线粒体功能障碍引发神经肌肉轴突变性有关［2］。肌红蛋白水平［11］在ICU-AW 的发展中起重要作用，肌红蛋白主要存在于心肌和骨骼肌中，当心肌细胞和（或）骨骼肌细胞受损时，肌红蛋白可大量释放入血。因此，除急性冠脉综合征外，肌红蛋白一定程度上可以反映患者骨骼肌损伤的严重程度［18］。入住ICU 前血蛋白水平［11，18］、炎症因子指标如降钙素原［19］（procalcitonin，PCT）等在ICU-AW 的发展中起重要作用，炎症细胞因子的分泌促使血管通透性增加、低蛋白血症等均可导致组织水肿，氧和营养物质摄取减少，导致神经肌肉组织能量不足；同时血管通透性的增加使毒素更容易进入神经和肌肉组织，促使ICU-AW的发生。另有研究提示［20］，血乳酸水平每增加1mmol/L，发生ICU-AW 的风险增加5.337 倍，即血乳酸水平与ICU-AW 发生风险呈正相关关系。

1.5 营养供给情况

于晓帆等［18］研究结果显示，48h 后启动营养供给会导致更高ICU-AW 发生率;陈新国等［21］研究指出，ICU-AW 的危险因素包括有全静脉营养。危重疾病是一种高代谢状态，如果缺乏适当的营养干预措施，容易发生营养不良，营养不良时机体会出现蛋白质合成与分解失衡、代谢紊乱加重、能量消耗过多等，诱发肌肉萎缩和细胞凋亡，促使ICU-AW 的发生［22］。

2 基于危险因素筛查的干预策略

2.1 早期活动，缩短卧床制动时间

研究表明［23］，早期活动对ICU-AW 有一定的预防作用，早期活动能缩短绝对卧床制动的时间，降低机械通气时间和ICU 住院时间，减少ICU-AW 的发生。对于早期活动的适宜时机，国外1 项系统评价表明［24］，机械通气48～72h 内进行活动可能是改善临床结果的最佳方法。

2018年《神经重症康复中国专家共识（上）》提出［25］，对于无反应或不能主动配合，躁动-镇静评分（richmond agitation and sedation scale，RASS）<-2 分的患者，早期运动参考方案：良肢体位摆放，床上被动体位转换；关节肌肉被动牵伸；被动四肢及躯干关节活动度维持；床上被动坐位，不同角度体位适应性训练；电动斜床站立；神经肌肉电刺激。陈名桂等［23］制定基于证据的预防ICU-AW 最佳早期活动策略提出，ICU 护士应对患者进行每日唤醒、意识评估和肌力评估；对于无意识的患者，请专业康复师予以四肢关节被动活动，每天1 次，每个肢体各关节主要方向均重复10 次；护士协助康复师每天给予患者功能性神经肌肉电刺激1 次；同时做好定时翻身。

2018年《神经重症康复中国专家共识（上）》提出［25］，对于反应良好或可以主动配合的患者运动治疗：包括床上转移、床上被动或主动坐位适应性训练；床边坐位、床椅转移等。YOSEF-BRAUNER 等［26］提出的早期活动应分为三个阶段。第一阶段为被动阶段，包括直立坐姿时的关节活动范围的被动激活，上肢和下肢所有关节进行被动运动，每个动作重复6次，协助改变体位。根据手持握力测试，每肢至少有1 个关节能够以5 倍或以上的强度积极活动的患者可进入第二阶段。第二阶段为主动阶段，包括自主积极练习四肢肢体15min；床上移动，包括坐在床的边缘、坐立平衡训练，当坐立平衡训练分级为2 级至4 级及以上的患者进入第三期。第三阶段为功能锻炼，包括四肢关节15min 的积极练习、床边坐立平衡训炼。包括从仰卧位到坐位、从坐位到站立等床上活动训练，以及配备适合患者个体的行走训练设备，如移动供氧设备、移动呼吸机和行走辅助设备。

尽管早期活动有诸多益处，但目前我国危重症患者早期活动的开展率仍较低，国内1 项横断面调查结果显示［27］，早期活动在机械通气患者中的开展率仅为19.2%，非机械通气患者的开展率为23.5%。吕露露等［28］调查了我国48 所三级甲等综合医院的921名ICU 护士对ICU 患者实施早期活动现状，结果显示，仅有63.08%的ICU 护士接受过早期活动相关知识培训和教育，53.42%护士表示临床无多学科团队支持和指导早期活动，缺乏时间、存在安全隐患和医疗纠纷等是ICU 护士实施早期活动主要的障碍因素。临床应组成康复质量评估团队，加强重视早期活动的开展［29］。早期活动能否高效实施取决于提供足够的人力、时间、设备资源，更科学的是注重多学科合作，以团队形式开展早期活动，保证ICU 的每位患者都能在合适时机得到个体化的运动训练，使康复治疗更具临床专业性和可行性。

2.2 呼吸功能锻炼，缩短机械通气时间

为了避免呼吸机相关性膈肌功能障碍，临床上应实施膈肌保护性通气，包括在病情允许前提下，尽量保持膈肌自主活动；避免人机不同步；采用“小潮气量、低呼气末正压值”的肺通气保护策略；同时尽早进行膈肌功能锻炼，包括激发自主呼吸、呼吸肌负荷训练、膈肌起搏器应用、早期活动训练肺功能等。2018年《中国呼吸重症康复治疗技术专家共识》提出［30］，呼吸肌训练方案包括肌力和耐力的训练：呼吸肌力量训练主要是训练肌力，其原则是高强度低次数，推荐持续时间是15min/次，每日2 次，每周5～7 次，并连续2w 以上；呼吸肌耐力训练的原则为低强度多次数，30min/次，每周5 次，连续6～12w。

在疾病允许的情况下，2017年《美国胸科医师学会/美国胸科学会临床实践指南》建议［31］：推荐对机械通气超过24h 的成人患者使用低水平压力支持进行初始自主呼吸试验。2018年《神经重症康复中国专家共识（中）》建议［32］，建立早期脱机策略：应当将每日唤醒试验（spontaneous awakening trials，SATs）与自主呼吸试验（spontaneous breathing trials，SBTs）相结合进行序贯脱机治疗，避免因长时间机械通气导致膈肌功能减退、呼吸肌乏力，进而引起患者对呼吸机依赖。其中SBTs 试验通常采用吸气压力增加模式（PS 5～8cmH2O）。对于满足脱机拔管标准的机械通气患者，建议行气囊漏气试验，若结果阳性，提示存在喉头水肿和气道痉挛的风险，拔管后有喘鸣风险患者，可在拔管前4h 使用激素。

2.3 合理用药，降低并发症

神经肌肉阻滞剂（肌松药）在满足气管插管术、重大手术、俯卧位通气等临床需要的同时，也会伴随着呼吸肌无力、全身疲乏无力等神经肌肉阻滞的副作用，建议临床医师应使用中短效肌松药、根据疾病需要及时调整肌松深度、优化肌松管理、肌松拮抗药合理应用、使用期间客观肌松监测等［33］。2018年《中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南》强调［15］，对于镇静药物的使用应根据患者病情尽早开始每日唤醒，每日唤醒指在连续使用镇静药物过程中，每日予以短时间镇静中断治疗，待患者镇静药效过后，若出现以下三项（遵嘱睁眼、眼神追踪、遵嘱握拳、遵嘱动脚趾）和神经肌肉动作，即可再根据病情需要决定是否重新给予镇静治疗。目的是限制镇静药物过量使用，减少体内镇静药物蓄积，缩短机械通气时间，改善临床结局。

不可否认，无论是镇痛镇静药物、神经肌肉阻滞剂、皮质类固醇、氨基糖苷类等在诸多重症疾病的救治中均发挥着必不可少的作用，在原发病救治和ICU－AW预防的衡量中，临床医师应在权衡利弊使用这些药物后，尽量限制药物带来的并发症，同时密切关注患者的肌力变化，避免ICU－AW 相关的其他危险因素，以防多种危险因素联合作用而增加对肌力的影响。

2.4 控制血糖

吕珊等［34］研究结果显示，肌肉质量在糖耐量异常阶段就开始变差，接着出现肌肉量的减少。因此，临床上应积极控制血糖，《住院成人高血糖患者血糖监测医护协议处方共识》提出［35］，急危重症患者空腹血糖控制在7.8～10.0mmol/L，餐后2h 或随机血糖控制在7.8～13.9mmol/L。同时推荐ICU 患者急性期应每小时监测血糖，缓解期每4～6h 监测血糖。1 项随机对照研究显示［36］，强化胰岛素治疗，即将血糖控制在80～110mg/dL（4.4～6.1mmol/L）可控制ICU－AW 的发生及发展，但有出现低血糖的风险，具体应用需要根据患者实际情况。

2.5 营养支持

肖燕等［37］研究显示，高蛋白供给是ICU－AW 发生的独立保护因素，早期（入院72h 以内）强化蛋白补充（＞1.2g/（kg·d）可明显改善重症患者住院后期肌力情况。国外1 项随机对照研究［38］对119 例需要肠外营养的重症患者随机接受含0.8 g/kg 或1.2 g/kg 蛋白质的肠外营养溶液，结果显示，蛋白质水平较高组可以增加ICU 住院前7d 内的手握力值，疲劳发生率更低，且有更高的前臂肌肉厚度。于晓帆等［18］研究显示，氨基酸/蛋白质＜0.8g·kg－1·d－1的脓毒症患者ICU－AW 发生率较氨基酸/蛋白质≥0.8g·kg－1·d－1者更高。关注蛋白摄入、优化营养方案可帮助预防ICU－AW，而目前具体全面的临床营养方案在ICU－AW 中的应用尚未见报道。

ICU 护士在危重症患者营养管理中起重要作用，管理内容包括营养状况评估、营养风险筛查、营养支持方式和营养摄入途径的选择、营养目标的制定、早期肠内营养不耐受的观察和预防等。危重症患者首先应定期进行营养风险筛查评估，2019年德国营养医学学会发布的重症营养指南同样推荐［39］，使用2016年危重护理医学学会和美国肠外和肠内营养学会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，A.S.P.E.N.）提出［40］的营养风险筛查2002 量表（nutritional risk screening 2002 scale，NRS2002） 来识别高营养风险的重症患者，NRS 2002≥3 分，即提示存在营养风险。反映重症患者营养状况的临床实验指标包括白蛋白、前白蛋白等；人体营养测量指标包括体质指数、肌肉数量、肌肉质量等；其他营养评价工具有电子握力器使用、上臂围与皮褶厚度测量、腰臀围的测量等。通过营养风险和营养状况评估后，选择个体化营养支持治疗方式。VAN ZANTEN 等［41］提出，所有危重患者在48h 内应开始早期肠内营养，而需要延迟肠内营养情况包括肠梗阻、不受控制的休克、明显的肠缺血、腹腔间隔室综合征、喂养增加腹内压力腹内高压期间、无远端喂养通道的高流量肠瘘、活动性消化道出血、胃肠道残余量高时（＞500mL/6h）等。而关于危重症患者喂养途径问题，2018年欧洲临床营养与代谢学会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）ICU 临床营养指南指出［42］，经胃喂养（胃管）应作为启动肠内营养的标准途径，对于经胃喂养不耐受、使用促胃肠动力药物仍无法改善的患者、存在反流高风险的患者，可实施幽门后喂养，主要是空肠喂养（鼻肠管）。而危重症患者营养支持策略［43］主要在于提供足量的热量，强化高蛋白供给，目标能量喂养量104.6～125.5 kJ·kg－1·d－1（25～30kcal·kg－1·d－1），目标蛋白需要量1.2～2.0 g·kg－1·d－1。

3 小结

综上所述，目前，国内外对ICU－AW 尚无有效诊治方案推荐，而临床上患者一旦发生ICU－AW 将会引起严重后果。未来的研究方向可通过筛查危险因素，将独立预测因子与ICU－AW 的关系直观体现在风险预测模型中，选出最优模型在临床进行应用，帮助临床早期识别筛查不同风险分层的人群，最大限度预测发生ICU－AW 的可能性。同时以ICU－AW 为主要结局指标，开展基于危险因素筛查的早期目标导向干预模式研究。目前，研究多集中在早期活动、自主呼吸锻炼等康复问题上，缺乏针对药物、营养、生化指标等其他危险因素的干预策略在ICU-AW 中的具体应用的报道。今后的研究，建议可结合我国现有的国情和床护比，借鉴国外研究成果，增加样本量、增加临床具体操作方案、可行性、建立随访体制的开展针对ICU-AW 的危险因素的科学规范护理干预实践。通过对危重症患者ICU-AW 的早期识别、预防的研究，探索多元化、多学科的综合护理干预策略，提升危重症患者的预后生存质量。