炎症性肠病发生静脉血栓的危险因素与治疗进展

周婵 罗娟 缪应雷

炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性炎症，病因不明、慢性炎症、反复发作为其主要疾病特点，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两种主要疾病类型，其总发病率在全球工业化国家和发展中国家中均有增加[1]。值得注意的是，IBD的肠外并发症是导致患者病情反复发作和死亡率高的重要原因之一。近年来，静脉血栓栓塞(VTE)作为IBD的肠外并发症，已受到越来越多学者的关注，其通常发生在IBD疾病活动爆发期间。2014年加拿大胃肠病学会指出，IBD患者发生VTE的机率大约是正常人群的3倍,尤其是在住院、活动性疾病和围手术期间，其绝对风险非常高[2]。因此在疾病早期，尽量避免静脉血栓发生的高危因素、及时诊断并快速干预，在改善IBD患者预后及降低病死率方面具有十分重要的意义。我们现探讨IBD和静脉血栓形成之间的关系及高危因素，同时总结其治疗方面的研究进展。

一、IBD合并静脉血栓的危险因素

与IBD相关的VTE具有发病年龄更小、复发更频繁等特点，似乎主要由后天因素引起[3-4]。静脉血栓形成主要受到血管内皮损伤、血液流动缓慢停滞等多种因素共同影响。静脉血栓形成在许多其他炎症性疾病中均可观察到，炎症和血液高凝状态之间相辅相成形成恶性循环，严重影响IBD的疾病进展和治疗效果[5]。IBD合并静脉血栓形成与促凝系统的异常激活密切相关，包括启动凝血系统、下调天然抗凝机制、损伤纤维蛋白溶解、增加血小板计数及内皮细胞功能紊乱等[6-7]。有关数据表明，IBD的血液高凝状态并不是由一种特殊的机制导致，而是由一个十分庞大的系统互相作用而导致[8]。

1.常见危险因素

最近有文献表明，血栓形成是IBD的一种严重的、甚至致命的肠外表现，其潜在的病因机制复杂。常见的危险因素包括由于长时间不活动而导致的血流减少、血流缓慢(尤其是在老年人群中),或因疾病而长期住院、妊娠和长途旅行(如飞机旅行)中活动受限[9]。Wallaert等[10]的回顾性研究显示,贫血、类固醇激素使用、麻醉时间、急诊手术、营养不良等均为IBD患者术后发生静脉血栓的高危因素,此外，吸烟、感染、静脉血栓既往史、长期卧床、口服避孕药物、置入中央导管、激素治疗、脱水、高同型半胱氨酸血症、维生素缺乏和其他伴随性疾病均有增加IBD合并VTE的风险[11]。但这些常见危险因素导致IBD发生静脉血栓的具体机制尚不清楚，有待进一步研究。

2.特殊危险因素

(1)年龄：有研究发现，年龄>10岁的IBD患者的血栓发生风险增加20%；虽然年龄<20岁的IBD患者年VTE发生率比年龄≥60岁患者低85%，但与一般人群相比较，年轻IBD患者的相对危险度比老年IBD患者高4倍[12]。另一项研究则认为，年轻IBD患者中每年静脉栓塞事件的发生率明显低于年老IBD患者(8.9/10 000人年比54.6/10 000人年)[13]。年龄对静脉血栓发生所起的作用是多方面的,随着年龄增长,静脉血栓的易患高危因素也会随之增加。老年人血液中凝血因子的活性较高,同时小腿肌肉泵的作用减弱使血液在比目鱼肌静脉丛和静脉瓣袋内停滞较严重,因此静脉血栓的发病率比年轻人高。

(2)遗传因素：遗传因素也可能在IBD患者合并静脉血栓的发生中发挥重要作用。血栓是一种发病机制非常复杂的疾病，被认为是多种基因变异、与生活方式或其他环境因素相互作用导致的疾病。目前已经发现较为常见的影响血栓形成风险的遗传变异包括凝血因子V Leiden(FVL)、凝血因子Ⅱ(凝血酶原，G20210A)、亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR,6777T)、纤溶酶原激活剂抑制剂1型(PAI-1)基因和凝血因子(val34leu)突变[14]。FVL突变是V因子Arg506Gln突变的简称，常在白种人(2%～8%)中出现，在亚洲、非洲和美洲印第安人中相对少见[1]。这种FVL突变的凝血因子V对活化蛋白C(APC)的破坏(失活)具有抗性。虽然在目前的IBD患者日常管理中不建议常规筛查这些遗传异常凝血因子，但对于有血栓病史或静脉血栓家族史的IBD患者来说，筛查这些遗传性异常凝血因子是有必要的[14]。

(3)疾病状态：Grainge等[15]研究表明，中、重度活动期IBD患者发生静脉血栓的风险比普通人群升高8.4倍，慢性活动期患者较普通人群升高6.5倍，缓解期患者较普通人群升高2.1倍。由此可见，疾病是否活动与血栓的发生显著相关，疾病活动期形成血栓的风险远高于缓解期。IBD患者本身的炎症也可能激活机体血栓前急性期反应物质脂蛋白、纤维蛋白原等释放，同时伴有抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等抗血栓因子减少[16]。因此，中、重度疾病活动是IBD患者合并VT的重要高危因素，其机制可能与IBD疾病爆发时患者体内的D-二聚体、血小板与C反应蛋白(CRP)水平升高有关，这些都属于IBD合并静脉血栓的高危因素[17]。多项研究表明，D-二聚体和PLT升高可作为IBD疾病活动的标志[18-19]。此外，IBD患者病情活动时炎性细胞如中性粒细胞升高，也在IBD合并静脉血栓中起重要作用。中性粒细胞可通过释放中性粒细胞胞外阻滞(NETs)导致病理性静脉和动脉血栓形成或“免疫血栓形成”。在病理性情况下(如脓毒症和恶性肿瘤)，中性粒细胞释放是血栓形成的关键因素[20]。此外，即使在IBD缓解期，不同黏附糖蛋白配体均参与血小板内皮细胞粘附，这些分子的相互作用使血小板移动，并粘附于内皮细胞，从而增加了血栓发生的风险[21]。

(4)住院:对于住院的IBD患者，无论疾病是否处于活动期，与健康人群相比，静脉血栓栓塞的发生率均更高[22]。来自英国的一项研究表明，处于疾病活动期IBD患者住院期间的静脉血栓患病率为37.5/1 000人年，非住院期间患病率仅为6.4/1 000人年[15]。Scoville等[23]的研究发现，住院IBD患者的VTE发生率远高于门诊患者，且门诊发生VTE的IBD患者多有近期入院史、手术或处于疾病活动期等血栓发生的高危因素。住院可以从侧面反映疾病处于活动状态，但住院自身也是发生静脉血栓的高危因素。因此，对于IBD患者在住院期间要及时注意静脉血栓的发生，随时关注患者的疾病变化。疾病活动性评估必须将临床、实验室、内镜和组织学标准等所有可用参数结合起来进行综合评估，及时发现异常，尽早做出有效的预防及治疗措施，让疾病达到深度缓解应为理想的治疗终点[14]。

此外，IBD合并静脉血栓可导致患者死亡率上升、住院次数增加、住院费用增加，均在一定程度上增加了患者及家属的心理及经济负担。预防性抗血栓治疗可显著减少血栓发生从而减少因血栓带来的不良结局。

二、IBD合并静脉血栓的治疗进展

IBD患者发生静脉血栓的治疗及预防是IBD治疗过程是否有效的关键环节。我国指南提出预防性抗凝治疗主要包括药物抗凝和机械预防[24]。

1.药物抗凝治疗及治疗疗程

可用于抗凝治疗的肝素主要包括低分子肝素、戊聚糖肝素和(或)磺达肝癸钠，不建议抗血小板聚集药物如阿司匹林、氯吡格雷代替上述抗血栓药物[25]。低分子肝素的抗凝机制主要是通过抑制凝血活性因子Xa(FXa)来实现，它能和抗凝血酶Ⅲ结合，致使抗凝血酶Ⅲ的结构发生改变，因而加速对FXa的抑制作用，产生强大的抗凝作用[26]。2018年《中国住院炎症性肠病患者静脉血栓栓塞防治的专家共识意见》指出，对重度疾病活动期住院IBD患者，尤其是同时合并有静脉血栓发生的高危因素者，医护人员与患者及患者家属充分沟通后，应建议应用预防性抗血栓治疗[24]。住院期间的绝大多数患者应积极使用肝素预防血栓栓塞发生[27]。此外，对于急性重度UC患者、接受腹腔、盆腔手术IBD患者住院期间(参考Caprini评分)、计划剖宫产的妊娠IBD患者、特殊高危人群(处于IBD缓解期：40岁以上、因急性爆发疾病住院且卧床时间≥3天，伴随有其他静脉血栓高风险因素者)，在排除禁忌证、充分综合考虑前提下，也建议实施预防性抗血栓治疗。

VTE药物抗凝治疗的时间长短取决于VTE复发的危险性与抗凝治疗诱发出血危险性之间的平衡[25]。2014年《加拿大炎症性肠病(IBD)与静脉血栓防治共识意见》[2]指出:(1)临床缓解期间发生VTE且无其他诱发因素的IBD患者应接受终生抗凝治疗；(2)在临床缓解期间发生VTE，且有一种或多种诱发因素者，抗凝治疗应持续至诱发因素消除后1个月，最少3个月；(3)对于中度活动IBD患者发生VTE建议抗凝治疗，直到缓解3个月为止。患者在接受肝素治疗后，血液中的血小板数量会明显降低，致使一些自发性出血，因此医护人员应密切关注，及时处理其不良反应。

2.机械抗凝治疗

2020年《静脉血栓栓塞症预防中国专家共识》指出，机械抗凝预防是静脉血栓预防治疗中不可或缺的方法之一，是药物抗凝预防治疗的关键补充和特殊情况下的替代手段[28]。机械抗凝包括逐级加压袜(GCS)、间歇充气加压装置(IPS)、足底加压泵(VFPs);间歇式气动压缩装置通过对下肢施加一定的外部压力，在减少瘀血的同时增加动静脉血流量，通过抑制组织纤溶酶原激活物抑制剂-1，外部压力也导致内皮细胞分泌组织纤溶酶原激活物(tPA)，从而增加纤溶活性；对于GCS的疗效，其机制可能包括减少静脉停滞、增加组织因子通路抑制剂的水平，以及由此产生的因子Xa相关的凝血抑制[29]。这些机械抗凝方法均可通过使血管收缩，有规律地扩张和收缩使深静脉血液排空、增加深静脉血容量，起到预防VTE的作用。与抗凝药物比较，机械抗凝预防出血的风险较低，实施过程简单，患者比较容易接受。如果患者有药物抗凝预防禁忌，机械预防是其重要的替代选择。对于低风险的患者，机械预防也能够明显减少静脉血栓的发生。同时要注意，在决定使用机械预防前，应排除机械预防的禁忌证，包括：(1)充血性心力衰竭、肺水肿；(2)IPC和GCS不适用于下肢局部情况异常，如皮炎、感染、坏疽、近期接受皮肤移植手术等；(3)新发的深静脉血栓、血栓性静脉炎；(4)下肢血管严重动脉硬化或其他缺血性血管病、下肢严重畸形等；(5)对严重下肢水肿患者慎用，应查明病因后权衡利弊应用。

3.生活方式干预

对患者积极进行疾病教育与大力宣传，让患者充分了解到合并静脉血栓的严重性，形成健康生活习惯，如戒烟、适当运动等。长期使疾病处于稳定状态，诱导疾病永久性缓解，应是预防血栓形成的关键途径；同时教育患者应避免使用口服避孕药物和激素替代疗法[1]。

三、总结与展望

由此可见，IBD与静脉血栓密切相关，两者互相促进形成恶性循环，并且有很多高危因素影响这一疾病过程，所以应尽可能避免或消除高危因素，及时采用预防性抗凝治疗对提高IBD患者的预后及缓解疾病进程具有重大临床意义。对于有静脉血栓家族遗传风险和有血栓既往史的患者，建议进行基因筛查。医护人员应及时识别并判断患者的疾病情况，积极采取预防及治疗措施。但IBD患者发生静脉血栓的病因学机制十分复杂，尚未阐明，需要进一步研究探讨。目前针对IBD合并静脉血栓的药物抗凝治疗主要局限于低分子肝素，更多针对这方面的药物尚需更深入研究发现。