从中医瘀病角度辨治特发性肺纤维化*

代瑜，肖书熠，齐凤军

（湖北中医药大学针灸骨伤学院，武汉 430061）

特发性肺纤维化是一种常见的慢性炎症性间质性肺疾病，是多种肺部损伤性疾病的终末期病理改变，其以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴有肺部组织结构破坏以及炎症损伤为主要特征。特发性肺纤维化的主要临床表现为进行性呼吸困难、刺激性干咳、肺通气及换气功能障碍、肺组织炎症损伤、肺实质结构破坏等，严重者甚至因呼吸衰竭而死亡[1-2]。然而目前对于特发性肺纤维化的病因尚未形成统一确定的观点，认为其形成机制主要与肺上皮细胞大量反复损伤，使肺上皮细胞老化，导致肺间质肌成纤维细胞沉积有关[3]。而临床目前仍缺乏有效的治疗手段，主要通过吡非尼酮等药物抑制成纤维细胞的活化增殖和抑制炎性介质分泌来控制病情，然而药物治疗目前尚无特异的疗效且患者往往需要承受药物可能带来的不良反应，因此目前临床仍需寻找一种安全有效的中医治疗手段，帮助患者有效控制特发性肺纤维化的进展，甚至达到治愈。

1 凝血-纤溶系统异常是特发性肺纤维化重要原因之一

现代研究认为，特发性肺纤维化发病机制与肺泡上皮细胞的反复损伤和异常修复有关，其中转化生长因子-β、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子等多种因子在其中发挥着重要的调控作用[4]，而血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子等均会促进细胞外基质的合成增加，进而促进特发性肺纤维化的发展，因而被认为是促进肺纤维化的重要原因之一[5-7]，因此这表明机体凝血-纤溶系统的异常在特发性肺纤维化的发展过程中发挥着重要作用。而既往研究也表明，当机体肺组织损伤时，肺泡和肺间质中凝血-纤溶系统便会发生异常改变[8]，如在正常机体凝血-纤溶系统中，纤维蛋白溶解与细胞外周蛋白水解的作用受组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）调控，t-PA和u-PA通过激活纤维蛋白溶解蛋白酶对纤维蛋白、细胞外基质进行降解，防止血栓产生，而血浆纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）通过与t-PA及u-PA形成共价键，抑制纤溶酶的活性和细胞外基质的降解，并活化纤维蛋白，进而保证正常的凝血功能[9]，但当肺组织损伤时，由于凝血系统的激活和纤溶系统的抑制会导致凝血酶的生成，加速血管内外纤维蛋白沉积，使肺部纤维化修复加速，肺泡和间质纤维蛋白广泛重塑，引起肺泡表面活性物质大量破坏，肺顺应性下降，血管内外纤维蛋白沉积引起血管壁增厚，形成肺动脉血栓以及血液高凝状态[10-11]，因此在肺组织中胶原和纤维蛋白的大量沉积，往往与PAI-1、t-PA和u-PA等凝血-纤溶系统因子的异常表达有关[12-13]。通过这些研究，笔者认为由于肺组织广泛性损伤，引起机体凝血-纤溶系统异常，进而导致肺毛细血管血栓形成、纤维蛋白以及大量细胞外基质沉积，使肺通气及换气功能下降，导致肺组织局部缺氧加速、肺内上皮细胞损伤是特发性肺纤维化疾病发展的内在重要机制，而这也为从中医瘀病理论角度探讨特发性肺纤维化的辨证论治提供了理论基础。

2 特发性肺纤维化的中医辨证

2.1 肺络瘀阻是特发性肺纤维化病机关键 《素问·经脉别论》云：“肺朝百脉。”《素问·灵兰秘典论》又言：“肺者，相傅之官，治节出焉。”因而后世医家多以肺有“朝百脉，主治节”之功用而论，言其既能调动全身之气机，辅心行血，亦能汇聚全身血脉，行清浊之气互换之能。而肺居人体上焦，有宣发气血灌溉营养全身之能，如《灵枢·决气》言：“上焦升发，宣五谷味，熏肤，充身，泽毛，若雾露之溉是谓气。”因此从中医理论看来，肺脏于人体全身气血升降出入循环之中发挥着极其关键的作用。气为血之帅，血为气之母，气行则血行，血行则气亦行，而全身气血升降循行不离脉道输送，如《灵枢·决气》云：“壅遏营气，令无所避，是谓脉。”因此，肺络于人体全身气血输送之中极其重要。络脉于中医理论之中又有广义狭义之分，于广义上将络脉视为经脉之分支，言“经脉为里，横而支者为络”，发挥帮助正经沟通一身上下内外，运行全身气血津液，渗灌气血于四肢百骸的作用。而狭义之上，则细分为经脉之络与血脉之络，两者功用各不相同，言经脉之络行经气，血脉之络行血液，两者之间相互影响密不可分[14]。然血脉之络更与人肺部毛细血管及微循环相关，特发性肺纤维化的发展也更应与肺血脉之络不通相关，因为从西医角度看，特发性肺纤维化患者肺泡上皮细胞损伤引起机体凝血-纤溶系统异常，导致肺毛细血管血栓形成使肺组织局部缺氧[15]，而低氧诱导的氧化应激和过氧化损伤又会诱导肺组织损伤加重，进一步导致机体凝血-纤溶系统失衡，这种双向的恶性循环无疑会促进肺组织纤维化发展。从中医角度看，特发性肺纤维化的病因不外乎寒湿热毒损伤肺脏，肺脏受损则败血不去而成瘀，瘀血阻于血络之中则势必血行不畅、脉道不利，而气能行血，血能载气，血络及气，血络瘀阻则气亦随之不行，肺气不得宣降，气机运行不畅。由此则必见喘促胸闷、气短乏力诸症，而又因体质不同可见阴虚、气虚、肾虚等[16]。因此，肺部血脉之络不畅当是特发性肺纤维化的病机关键。

2.2 特发性肺纤维化当提倡分期治疗 虽然目前有部分中医学者认为虚证无论在特发性肺纤维化患者初期还是晚期都是辨证的根本，倡导对于特发性肺纤维化患者无论早期还是晚期均应以补益药物为主治疗[17]，均提倡肺气虚损是特发性肺纤维化的起始病机，但《素问·刺法论》有言：“正气存内，邪不可干。”任何一种疾病的发生都是因为体内正气不足所导致的，而疾病的发展也是正邪两气相争的必然结果，因此任何一种疾病都是人体内正邪两气不断变化的动态过程，如金代医家张从正有言：“夫病之一物，非人身素有之也。或自外而入，或由内而生，皆邪气也。”因此对于不同时期特发性肺纤维化患者出现肺络瘀阻的病机应分虚实论治，由早期的因实所致，到中期的虚实夹杂，再到后期的由虚所致而分治。

早期来看，由于肺脏“外合皮毛”，而风寒暑湿燥火六淫之气及疠气均会首先侵犯人体在外之皮毛，进而影响肺脏功能，如《素问·咳论》言：“皮毛者，肺之合也。皮毛先受邪气，邪气以从其合也。”因此，无论何种邪气犯肺均会引起肺气宣降受阻，肺输津补气受阻，肺气运行不畅，导致肺部血络不通，血行不畅，从而引起肺部血络早期瘀堵，因此特发性肺纤维化患者早期肺络瘀阻当由外感表实所致，由实致瘀，所以肺气不得卫外，腠理开阖失常，肺不能主气，而出现喘咳气逆等肺络瘀阻症状，而治法也应以解表散邪兼通肺络为主。

中期来看，久病则外邪渐入里，邪气留滞，正气亦受损伤，肺气不足不能输津布液，延及他脏，导致他脏失养而成虚，如《类经》中言：“五脏之痿，皆因于肺气郁热，则五脏之阴皆不足，此痿之生于肺也。”而五脏不足则不免生痰、生湿、生瘀，痰湿瘀血则又会阻于肺络，气滞血瘀，加重肺络痹阻，又会影响他脏，形成恶性循环，最终导致正虚邪实相互化生，形成虚实夹杂、本虚标实之证。由此看来，特发性肺纤维化患者中期肺组织细胞外基质、血栓、纤维蛋白等沉积加重导致肺组织局部缺氧，进而加重肺纤维化发展与中医角度认为其由外邪入里，肺络痹阻，肺不输布气血，五脏失养化生痰湿瘀血，痰湿瘀毒阻于肺络，肺络失通的辨证观极其符合，而治法也应视虚实轻重，以祛痰化湿活血疏通肺络合用补益脏腑之法为主。

晚期来看，病久则势必正气大虚，五脏元真不足，因肺属金，其母为脾土，其子为肾水，肺病日久则子病及母，母病及子，伤及脾肾。脾肾两脏一为先天之本，一为后天之本，脾居中焦，主化生一身之气血，脾脏受损则五脏六腑皆不得养，百病由生，如李东垣于《脾胃论》中言：“内伤脾胃，百病由生。”肾为人之先天，与人一身之元气息息相关，肾气受损则人元气受伤，亦生百病。因此，特发性肺纤维化晚期患者其病肺伤及脾肾，由脾肾损及肺脏，形成肺病至脾肾病至肺病的恶性循环，最终导致肺络失养，气血空虚，气血不足无力抗邪，不能通络以化痰、化湿、化瘀，故对于晚期特发性肺纤维化患者而言，正气亏虚，气虚络痹为其病机根本，这也是为何特发性肺纤维化晚期患者大多出现肺泡萎陷,肺间质纤维化，肺交换气功能下降，弥散面积减少，最终形成呼吸衰竭的关键。故对于特发性肺纤维化晚期患者而言，应以扶正通络为治疗大法，兼见寒热痰湿之表现而随症治之。

3 活血化瘀法是治疗特发性肺纤维化的关键

中医对于人体血络病变会引起血液运行不畅早有认识，如《素问·脉要精微论》有言：“夫脉者，血之府也。”表明中医早已认识到血络有运行血液的功能，且认识到当血络病变时则会导致瘀血的形成，如《灵枢·百病始生》言：“凝血蕴里而不散，津液渗涩，着而不去，而积皆成疾。”故中医对于血络瘀阻之证早有认识，也根据此证创造了大量行之有效的治疗方法。这些中医治疗方法对于目前临床中缺乏相应特效药物治疗特发性肺纤维化的窘迫境况，无疑有着极其重要的临床价值。

3.1 艾灸疗法 《扁鹊心书》云：“保命之法，灼艾第一。”通过艾灸对于穴位的温热刺激，使温热之气能由穴位传至脏腑经络，通行十二经脉，因此艾灸自古以来便有活血化瘀、疏经通络之效，故《本草纲目》言艾灸能“连通十二经脉，沟通气血，攻逐寒湿，治疗百病”。而从西医角度看，艾灸可以有效下调血中PAI-1的含量，对机体凝血-纤溶系统发挥调节作用，进而使全血黏度、纤维蛋白原含量、血浆黏度、血细胞比容、血小板聚集率等降低，从而改善微循环，调节局部血氧供应和代谢[18-20]，且艾灸时所产生的温热效应可以有效改变血流动力[21]，这对于增加肺泡毛细血管的弥散量、改善动脉血氧分压与血氧饱和度发挥良好的作用。李戎等[22]对42例特发性肺纤维化患者分别采用糖皮质激素治疗和糖皮质激素加刺血与艾灸结合治疗，结果显示糖皮质激素加刺血与艾灸结合的方法相较单纯使用糖皮质激素而言可明显改善特发性肺纤维化患者的肺功能，并认为艾灸治疗可以有效改善特发性肺纤维化患者症状。因此，对于以肺络瘀阻为关键病机的特发性肺纤维化患者而言，艾灸疗法一方面可通过其行气活血化瘀之效，疏通痹阻肺络，补肺益气，使瘀阻去而肺脉通；另一方面又可有效改善机体凝血-纤溶系统的功能，减少肺组织毛细血管血栓、纤维蛋白等形成，提高肺泡有效气体交换率，可以有效改善特发性肺纤维化患者症状。

3.2 针刺疗法 针刺疗法源远流长，其理论方法早于《灵枢经》中便有了系统性的总结，通过对相关腧穴给予针刺刺激，便可发挥对全身经络脏腑的调控作用，达到疏经通脉、行气活血的治疗效果。因此从中医理论来看，对于以“肺络瘀阻”为基本病机的特发性肺纤维化患者，通过针刺刺激肺部相应的经络腧穴便可起到行气活血、化瘀通络的治疗作用，发挥对特发性肺纤维化的积极治疗作用。而现代研究也证明，针刺治疗可发挥促进血液流动、降低异常血液黏稠度的作用[23-24]。不仅如此，针刺刺激还可以有效降低血中PAI-1因子水平，抑制血中PAI-1活性，提高血中t-PA因子活性，能够有效改善凝血-纤溶系统的异常[25-26]，因此，针刺治疗对于以“瘀”贯穿始终的特发性肺纤维化而言，可以有效的改善肺组织的局部微循环，预防缺氧，防止应缺氧而导致的肺组织受损。虽然目前对于针刺疗法治疗特发性肺纤维化的相关临床报道较少，但从中医和现代医学角度看，其仍有着巨大的研究空间亟待发掘。

3.3 中药治疗 特发性肺纤维化的产生发展不离“瘀”字，从早期的由实致瘀到晚期的因虚致瘀，这表明重视化瘀之法对于特发性肺纤维化治疗有着积极的意义，而临床中运用中药疗法治疗脉络瘀阻之证往往能起到良好的治疗效果，因而目前临床对于特发性肺纤维化治疗的报道无不离通络之法，如苗青等[27]运用补肾通络汤对比西医常规口服乙酰半胱胺酸治疗特发性肺纤维化患者，结果表明相较西药，中药更能改善特发性肺纤维化患者的临床症状，而其方中黄芪、地龙、三棱、莪术无不体现着化瘀通络的治疗思想。仕丽等[28]应用温肺化纤方外敷对比西药口服治疗间质性肺疾病，结果表明中药外敷治疗在中、西医临床疗效均优于西药口服治疗，其方中蜂房、乳香、没药、川芎亦体现着从肺络瘀阻论治间质性肺疾病的治疗思想。现代研究也证明，中药可有效降低血中白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β1等水平，而早前研究已证实这些因子的高度表达都会导致机体凝血异常[29-30]。因此运用中医药疗法治疗特发性肺纤维化患者，对于目前缺乏有效治疗手段的临床现状而言，无疑有着宝贵的应用价值。

4 结语

由于影像医学的发展和健康体检的普及，特发性肺纤维化的发现率呈现逐年增高的趋势。目前特发性肺纤维化的发病因素尚不清楚，对于特发性肺纤维化的内在发生、发展机制主要认为与肺实质上皮细胞或内皮细胞损伤，导致受损肺组织反复修复和纤维化，在多种因子介导下造成肺部毛细血管栓塞、纤维蛋白及细胞外基质沉积，阻碍肺部正常气体交换，在缺氧条件下又进一步损伤受损的肺组织有关。然而目前临床上对于特发性肺纤维化的治疗仍缺乏有效的特效药物，西医治疗以对症治疗为主，缺乏特异性治疗手段，仅有吡非尼酮和尼达尼布列两种推荐药物[31]，但目前两种药物的不良反应较多，价格相对昂贵且疗效欠佳。中医具有辨证论治、治疗手段多样、思维理论体系丰富的特点，对于治疗特发性肺纤维化、改善患者生活质量方面往往能起佳效，是对西医治疗的重要补充，因此运用中医辨证论治结合西药控制治疗能够有效解决缺乏有效治疗特发性肺纤维化手段的临床困境。

中医传统理论虽然对于特发性肺纤维化未有确定的病名，但根据其症状、发病特点及相关中医典籍记载，将特发性肺纤维化归为“肺痿”范畴[32]，认为“瘀”为关键因素[33-35]。因此从中医角度来看，肺部血络不畅，不能发挥其宣发肃降功能，进而打破人体五脏六腑之间气血循环，导致人体机能降低，阻碍特发性肺纤维化患者康复，是目前特发性肺纤维化治疗难以显效的重要因素，抓住特发性肺纤维化患者肺虚血瘀、肺络痹阻的病机特点，发挥中医辨证论治特色，运用中医药疗法从瘀论治特发性肺纤维化，确有其优势，值得进一步研究探索。