丙种球蛋白在小儿川崎病治疗中的应用进展

邹 悦，陈 月，王 鹏，张海英

（北京大学人民医院药剂科，北京 100044）

川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身性血管炎为主要病理变化的急性发热、出疹性疾病。5 岁以下的婴幼儿是此病的高发群体。多数川崎病患儿的预后良好，少数患儿可出现心血管并发症（如冠状动脉扩张、冠状动脉瘤）。在我国和日本，川崎病已取代风湿热成为引起获得性心血管系统疾病最主要的病因[1]。现阶段临床上对川崎病的病理学特征已进行了很多研究，但有一些问题仍需要讨论，包括此病的发病原因、诊断依据、药物治疗种类、对患儿日后的影响等[2]。丙种球蛋白是临床上治疗川崎病的主要药物之一。研究表明，用丙种球蛋白治疗川崎病能降低患儿心血管并发症的发生率。本文主要是对丙种球蛋白在小儿川崎病治疗中的应用进展进行综述。

1 川崎病的诊断标准

日本川崎病研究委员会于1984 年制定了川崎病的诊断标准：1）发热持续超过5 d，且使用抗生素治疗后效果不佳或无效。2）发病早期出现手足肿胀的症状，病情恢复期出现脚趾脱皮的症状。3）出现皮疹，皮疹以红斑为主，无结痂和疱疹。4）眼结膜充血，但无渗出物。5）口唇颜色鲜红，有干燥、破裂、出血的表现，口腔和咽喉黏膜出现弥漫性充血。6）出现急性非化脓性颈部淋巴结肿大，且病变的直径＞1.5 cm。若小儿满足以上6 项标准中的任意5 项，即可明确诊断其患有川崎病；若小儿满足以上6 项标准中的任意4 项且出现冠状动脉病变，即可明确诊断其患有川崎病。日本2002 年修订的第5 版川崎病的诊断标准是：1）发热持续的时间＞5 d。2）两侧结膜充血。3）口唇弥漫性充血、开裂。4）皮肤出现多形性红斑和皮疹。5）急性期手掌和脚掌出现硬肿病变。6）出现非化脓性颈淋巴结病变，且病变的直径＞1.5 cm。若小儿满足以上6 项标准中的任意5 项，即可明确诊断其患有川崎病。

2 丙种球蛋白在小儿川崎病治疗中的应用

丙种球蛋白是从健康人血浆中提取出的一种免疫球蛋白制剂，具有增强免疫力、抗感染等作用。为川崎病患儿静脉注射丙种球蛋白可将各种血清抗体快速注入其体内，进而可提高其免疫功能，减轻其临床症状。但目前临床上关于丙种球蛋白用药剂量、用药时间与患儿疗效之间的关系尚存在争议。此药的常规用量为0.5 g/kg，分2 次给药。章晋等[3]将160 例川崎病患儿随机分为观察组和对照组（每组各有患儿80 例），为对照组患儿静脉注射1 g/kg 的丙种球蛋白，每天用药1 次，连续用药2 d；为观察组患儿静脉注射2 g/kg 的丙种球蛋白，每天用药1 次，共用药1 d，并让两组患儿均口服阿司匹林（每次用药40 mg/kg，每天用药1 次，共用药15 d）。研究的结果显示，观察组患儿治疗的总有效率高于对照组患儿，其血清白细胞介素-1β、白细胞介素-18 的水平均低于对照组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿不良反应的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。涂志蓉[4]对84 例川崎病患儿进行研究，将其分为试验组和对照组（每组各有患儿42 例），为对照组患儿静脉滴注小剂量的丙种球蛋白（用药剂量为0.4 g·kg-1·d-1，共滴注2 d），为试验组患儿静脉滴注大剂量的丙种球蛋白（用药剂量为1 g·kg-1·d-1，共滴注2 d），并让两组患儿均口服阿司匹林（用药剂量为30 ～50 mg/d，每天分3 次口服，共用药10 d）。研究的结果显示，试验组患儿治疗的有效率高于对照组患儿，治疗后其主要症状消失的时间和住院的时间均短于对照组患儿，其冠状动脉病变的发生率低于对照组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）。由以上研究可知，与用小剂量的丙种球蛋白治疗小儿川崎病相比，用大剂量的丙种球蛋白治疗此病的效果更好。孔占一等[5]根据丙种球蛋白应用时间的不同将61 例川崎病患儿分为观察组（n=31）和对照组（n=30），在观察组患儿发病后的5 ～7 d 内为其应用丙种球蛋白，在对照组患儿发病后的8 ～10 d 内为其应用丙种球蛋白，两组患儿丙种球蛋白的用法用量相同。研究的结果显示，两组患儿退热的时间及症状消退的时间相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患儿中对丙种球蛋白有反应的患儿多于对照组患儿，但两组患儿对丙种球蛋白的反应性相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患儿冠状动脉扩张的发生率低于对照组患儿，其冠状动脉损伤的总发生率低于对照组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，为川崎病患儿早期应用丙种球蛋白进行治疗的效果较好，有利于降低其冠状动脉病变的发生率。

丙种球蛋白无反应型川崎病是指应用丙种球蛋白36 h后患儿发热不退（体温≥38℃），或应用此药后其发热暂时消退，但在2 ～7 d 后再次出现发热症状并伴有至少1 项川崎病主要临床表现的一类川崎病。颜依莉等[6]将37 例丙种球蛋白无反应型川崎病患儿分为CAL 组和nCAL 组，检测两组患儿血浆降钙素原、D- 二聚体的水平，分析血浆降钙素原、D- 二聚体的水平与丙种球蛋白无反应型川崎病之间的相关性。研究的结果显示，血浆降钙素原、D- 二聚体水平的升高是导致丙种球蛋白无反应型川崎病发生的危险因素。针对丙种球蛋白无反应型川崎病，临床上的治疗方法是：为患儿追加一次丙种球蛋白（用量为2 g/kg），但注意此药的总用药量不可超过4 g/kg；采用糖皮质激素序贯疗法进行治疗，常用的糖皮质激素为甲基泼尼松龙、泼尼松等。史小亮等[7]将50 例丙种球蛋白无反应型川崎病患儿随机分为对照组和观察组（每组各有患儿25 例），为对照组患儿采用丙种球蛋白+甲泼尼龙（口服）+阿司匹林进行治疗，为观察组患儿采用丙种球蛋白+ 甲泼尼龙序贯疗法（先静脉滴注后口服）+阿司匹林进行治疗。研究的结果显示，观察组患儿的白细胞计数和血清C 反应蛋白的水平均低于对照组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患儿发热持续的时间和住院的时间均短于对照组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿冠状动脉扩张、冠状动脉瘤的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见，采用丙种球蛋白+ 甲泼尼龙序贯疗法+ 阿司匹林治疗丙种球蛋白无反应型川崎病可取得较为理想的疗效。

3 讨论

川崎病在临床儿科较为常见。1967 年日本的川崎富作医师首次报道了此病，故将其命名为川崎病。近年来，我国和世界上许多国家都对川崎病进行了流行病学调查，并对其病因和发病机制进行分析[8]。但目前临床上尚未彻底阐明川崎病的病因，一般认为此病的发生可能与感染因素、免疫因素、遗传因素等有关。由于此病患儿使用丙种球蛋白进行治疗的效果较好，故临床上推测此病是一种传染性免疫疾病[9]。近年来逐渐出现一些有关细菌毒素和免疫因素介导川崎病发生的报道[10]。此病患儿可出现皮疹、发热、颈淋巴结肿大、口腔黏膜弥漫性充血等临床表现。绝大多数川崎病患儿的预后较好，其病程可持续6 ～8 周，少数患儿可出现心血管并发症（如冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等）[11-12]。冠状动脉受损是导致川崎病患儿死亡的主要原因，也是导致此病患儿成年后出现冠状动脉粥样硬化的危险因素[13-15]。丙种球蛋白是临床上治疗川崎病的主要药物之一。临床实践证实，与用小剂量的丙种球蛋白治疗川崎病相比，用大剂量的丙种球蛋白治疗此病的效果更好。对于丙种球蛋白无反应型川崎病患儿，可再为其追加一次丙种球蛋白（注意此药的总用药量不可超过4 g/kg），或采用糖皮质激素序贯疗法对其进行治疗。