ALPPS治疗肝脏肿瘤的研究进展

李世思，郭志唐，陈章彬，滕毅山

（昆明医科大学第二附属医院 肝胆胰外科三病区，云南 昆明 650101）

ALPPS在开展之初，由于其极高的病死率、并发症发生率以及相对较高的复发率，颇具争议，而出血、感染、胆漏以及术后肝功能衰竭是ALPPS的主要并发症[1-2]。近年来，随着经验的积累，以及对技术的不断改良，ALPPS的早期病死率和并发症发生率在持续下降[3]。一份来自ALPPS登记中心（https://www.ALPPS.net）的最新报告显示，目前该术式90 d病死率为7%，并发症发生率为39%，二期肝切除完成率达98%[4]。这些数据清楚地表明ALPPS的术后结果有了显著的改善。

1 ALPPS的诞生

德国雷根斯堡的Hans J Schlitt教授于2007年收治了1例肝门部胆管癌患者，拟施行扩大右半肝切除术，但在术中发现患者的FLR过小，于是改行左肝管-空肠吻合术，为暴露视野，Schlitt沿镰状韧带右侧缘将肝实质原位离段，同时将门静脉右支结扎以减少肿瘤侧肝脏血供。在术后第8天，复查CT见左半肝体积显著增大，于是第9天再次为该患者施行扩大右半肝切除术，随后这一术式被正式定名为联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术[5-6]。

2 ALPPS的优势

在ALPPS提出前，门静脉栓塞（part vein emboliation，PVE）或门静脉结扎（part vein ligation，PVL）的二步肝切除术（two stage hepatectomy，TSH）是治疗FLR不足的肝肿瘤患者的首选手术方案，但因PVE或PVL术后FLR增生缓慢，约有1/3的患者其剩余肝脏仍无法满足二期手术，此外，肿瘤在等待FLR增生的期间可能发展和转移[2，7]。较之传统的PVE或PVL的二期肝切除，ALPPS可在很短时间内诱导残余肝脏显著增生，缩短进行第二步手术的等待期（平均2周），诱导FLR增长率达47%～192%，由于两期手术间隔缩短，同时将肿瘤侧与正常肝脏的联系离断，有效降低了癌细胞转移的可能，二期手术肿瘤切除率达95%～100%[8-9]。另外，PVE和PVL两步肝切除手术失败的患者，也可再次通过ALPPS的方式来促进FLR的有效增生，从而获得二期肝切除的机会，这种术式被称为“拯救式ALPPS”[10-11]。研究表明，ALPPS虽然在可行性和诱导肝肥大方面优于传统手术，但围手术期并发症（Clavien-Dindo III～IV级）和90 d病死率方面并没有优势[12]。

3 ALPPS诱导肝脏再生的机制

关于ALPPS促进FLR增大的机制尚不完全清楚，目前大多数学者认为可能与下列两大因素有关。

3.1 肝脏血流动力学因素

一侧门静脉结扎后导致残余肝脏的高灌注状态是促进肝脏再生的关键因素，且肝脏生长的程度与门静脉血流分流的程度成正比[13]。结扎后，门静脉血流及营养物质将完全进入剩余的肝脏中，同时原位肝实质离段后，防止荷瘤肝脏与正常肝脏之间建立侧支循环，充分促进肝组织增生[14-16]。

3.2 血液循环因子变化

在2014年Schlegel等[17]创建的动物实验模型结果显示：实验组（行原位肝实质离断+门静脉结扎）的FLR增生率为对照组（仅行门静脉结扎或肝实质原位离断）的2倍，肝细胞增殖相关因子是对照组的10倍；额外损伤其他器官组（行脾、肾或肺消融+门静脉结扎）残肝体积增生情况与实验组相似；更有趣的是，将实验组的血浆提取到对照组的小鼠体内也能达到与实验组相似的效果。在Shi等[18]创建的动物实验模型中，对比一期和二期术后肝脏组织免疫组化结果发现，ALPPS组一期手术治疗后，Ki-67和增殖细胞核抗原阳性肝细胞数明显增多，是PVL组4倍、肝实质离段组的10 倍；剩余肝脏的肝细胞生长因子、白细胞介素6和肿瘤坏死因子明显高于对照组3倍。这表明门静脉阻断结合因手术损伤产生的循环因子对于剩余肝体积的快速增生可能有重要影响。

4 ALPPS的改良术式

4.1 止血带ALPPS（ALTPS）[19]

用止血带绕肝结扎代替肝脏分割，即在一期手术中，将肝门部分离后结扎门静脉右支，在肝中和肝右静脉间的Cantlie线上切开1 cm深左右的间隔，然后经肝后隧道绕肝用止血带结扎肝实质，替代原来的肝实质离断，并利用术中B超确定两侧肝脏之间的血管没有血流通过，待FLR增大到安全体积后后行二步肝切除。止血带ALPPS操作相对简便，且一期手术时间快、创伤小、失血少，能减轻术后腹腔粘连，同时还能避免胆汁漏。另外，此术式在腔镜下亦可完成，更加符合微创原则。

4.2 射频/微波消融ALPPS[20-21]

该术式一期手术中结扎患侧门脉后，用射频/微波消融针沿缺血线在预切除肝脏与剩余肝脏之间融解出一条宽约1 cm的缺血供区域，阻断左右肝脏之间的血流循环来替代肝脏离断。消融辅助式ALPPS与传统ALPPS相比，FLR增生程度相近，但其操作便捷、手术创伤相对较小，可有效减轻一期术后的腹腔粘连，同时还能有效防止因肝实质分割而导致的胆汁漏等并发症的发生，有利于患者恢复。另外，该术式更易于在腹腔镜下操作，可大大增加手术安全性。

4.3 部分ALPPS（P-ALPPS）[22]

该术式在一期手术中根据肝静脉与肿瘤的位置，离段50%～80%肝实质，尽可能保留肝静脉，以保留侧支循环血供，二期手术再进行残余肝脏的离断；该术式一期术后FLR增长率与完全离断无明显差异，并发症发生率更低。一项前瞻性队列研究显示，部分ALPPS残肝增长率与完全ALPPS相似，其术后有39%的患者无任何并发症，而完全ALPPS组仅有9%没有并发症发生[23]。

4.4 混合ALPPS（hybrid ALPPS）[24]

即通过左右肝实质离断联合同时或一期术后门静脉栓塞术（PVE）取代门静脉结扎术来避免对肝门的外科操作。该术式一期术后FLR增长快速、创伤小，且避免了对肿瘤及其周围的过多操作，使肿瘤根治性切除达到更好的效果。

5 ALPPS手术适应证和禁忌证

ALPPS手术主要适用于因肝脏多发肿瘤或肿瘤体积较大，不宜接受一期肝切除术的患者，肝功能较好（不合并肝硬化、肝损伤等因素），剩余肝脏体积不足30%，或肝脏功能异常（合并肝硬化、重度脂肪肝等因素），剩余肝体积＜40%；也适用于PVE和PVL两步肝切除手术失败、残余肝脏增生不足或缓慢的患者选行拯救式处理[8-10]。对于结直肠癌肝转移的患者，行新辅助化疗呈快速反应型患者（少于12个周期的化疗患者）较慢反应患者（需要12个周期以上化疗的患者）有更好的预后结果[25]。对于肝细胞癌患者，因常合并严重肝硬化，行ALPPS相关的风险过高，主要为肿瘤侵犯大血管、门静脉癌栓和肿瘤体积过大，而经典的两期手术无法实施的患者，选择肝功能尚可、年龄60岁以下和低纤维化级别的患者有更好的预后结果[26]。经典ALPPS似乎不适用于肝门部胆管癌患者，但在PVE失败后行挽救式ALPPS，以及在无胆管炎、血清胆红素升高的患者中，使用微创改良ALPPS技术，也能得到不错的预后[10，27]。

ALPPS的禁忌证类似于传统的肝脏切除术，如患者不能耐受两次大手术或麻醉、剩余肝脏组织中存在不可切除的肿瘤或无法达到R0切除、有远处转移、严重肝硬化失代偿期、重度门脉高压者等[28]。

6 ALPPS的应用进展

6.1 ALPPS治疗结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）

结直肠癌近一半的患者在病程中会出现肝脏转移，而手术切除是延长生存可能性的唯一治疗方式。目前，CLRM被认为是ALPPS的主要适应证。据ALPPS登记注册网站统计，目前所施行的ALPPS手术约2/3的病例均为CRLM[29]。国际ALPPS登记中心的一份报告显示，CRLM的1年和2年总生存率分别为76%和63%[2]。Schnitzbauer等[30]调查显示CRLM患者行ALPPS后3年的总生存率为50%，无瘤生存率为13%。在Roblescampos等[31]发表的一项研究显示，CRLM患者行ALPPS术后1 年、3 年和5 年生存率分别为76.2%、57.1%和22.9%，无瘤生存率分别为44.6%、11.1%和11.1%，ALPPS的体积增加优于TSH（68%vs39%；P=0.018），且在第1和第2阶段手术后，并发症发生率和病死率没有差异。

6.2 ALPPS治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

ALPPS被普遍接受用于CRLM治疗，而对肝细胞癌的ALPPS治疗需要谨慎。病毒性肝炎相关性肝癌的肝脏FLR增生缓慢，达到满足第二次手术所需时间长，约50%的患者死于术后肝功能衰竭或其他并发症[32]。Dhaese等[26]比较了HCC和CRLM患者的围手术期结局和存活率，发现HCC患者的90 d病死率显著高于CRLM患者（31%vs7%），FLR相对增长率明显低于CRLM患者（47%vs76%）。关于ALPPS治疗肝细胞癌的长期随访结果很少，Senerari等[33]报道了HCC患者行ALPPS术后1年的总生存率为75%，无瘤生存率为62%。Cai等[32]平均随访16 个月，出院6 例中1 例4 个月后死于上消化道出血，1 例13 个月后死于肿瘤复发和肺部转移，另外4例中也只有2例无瘤存活。复旦大学2018年的一项单中心研究挑选了45例HCC患者行标准ALPPS，经过第一阶段的ALPPS后，FLR的中位数增长率达56.8%，41例患者（91.1%）于2周左右完成了二期肝切除；术后90 d病死率为11.1%，1年和3年的总生存率分别为64.2%和60.2%，无瘤生存率分别为47.6%和43.9%[34]。

6.3 ALPPS治疗肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHC）

ALPPS治疗PHC患者通常有很高的病死率（27%vs36%）[6，35]。2017年，Olthof等[36]从国际ALPPS登记中心中挑选出所有接受过ALPPS的PHC患者，并根据未来剩余肝脏的大小从两个经验丰富的HPB中心选择匹配的对照组，结果显示ALPPS组围手术期病死率达到了惊人的48%（匹配组为24%），ALPPS组的中位生存期仅为6 个月，而对照组为29 个月。PHC的高病死率主要原因可能是肝实质的广泛切除和FLR容量不足，以及术前胆管炎和ALPPS患者FLR中的胆小管网络不成熟，导致ALPPS术后胆汁淤积时间延长[37]。这些结果表明，侵袭性的手术策略加上固有的不利因素，使得ALPPS手术对PHC患者比其他类型的肿瘤患者更加危险。考虑到经典ALPPS的高病死率，目前大多数外科医师仍主要推荐门静脉栓塞术（PVE）治疗需要扩大肝切除术的PHC。但在无胆管炎、血清胆红素升高的PHC患者中，使用微创改良ALPPS技术，也能让患者获益，特别是在PVE失败后。

7 结语

ALPPS已经成为本世纪肝胆胰外科重要的技术之一，其挑战了肝脏肿瘤不可切除的理念，在这些肿瘤中，ALPPS也可以成为一种治疗方案，扩大了肝脏手术的极限。虽早期略有争议，但通过不断改善对患者的选择、优化手术时机以及改进手术方式等，同时在腹腔镜或机器人辅助下行ALPPS及其改良术式，这项技术正在不断走向成熟。ALPPS技术的实用性是毫无疑问的，各种衍生术式更说明了外科医师们对ALPPS的肯定。对于ALPPS这种有创新意义的手术方式，关键是何时使用以及如何使用，权衡手术效果和手术风险，合理选择术式，最大程度使患者获益。