意外胆囊癌的防范和外科治疗

王恒杰，张宝华，顾卯林，黄永刚

（1.昆山市中医医院 肝胆外科，江苏 苏州 215300；2.海军医科大学第三附属医院/东方肝胆外科医院胆道二科，上海 200082）

意外胆囊癌（unexpected gallbladder carcinoma，UGC）是指术前拟诊断为胆囊良性疾病，在胆囊切除术中或术后发现的胆囊癌。随着腹腔镜胆囊切除术成为治疗胆囊良性疾病的金标准，意外胆囊癌的发病率很低，但发展迅速，预后极差，5年生存率仅为5%～12%[1-3]，故临床上需予以重视。意外胆囊癌一般分期较早，以T2 期为主[2]，对于早期胆囊癌，有研究表明若能根据T分期施行相应的根治手术，可将5年生存率提高至75%以上[4]。因此，对于早期胆囊癌的明确诊断以及精准的外科手术治疗是提高患者预后的关键。

1 意外胆囊癌的防范措施

1.1 重视意外胆囊癌的高危因素筛查

胆囊癌发生的高危因素包括胆囊结石、胆囊息肉、慢性胆囊炎、胰胆管汇合异常等。研究表明胆囊结石人群患胆囊癌的风险是无胆囊结石者的13.7倍，胆囊内单个结石直径＞3 cm者患胆囊癌的风险是单个结石直径＜1 cm的10倍；直径大于1 cm的胆囊息肉约1/4会发生恶变，同时息肉是否有蒂、患者的年龄、是否伴有结石均对恶变风险有影响[5]。胆囊慢性炎症伴有腺体内的不均匀钙化或点状钙化被认为是癌前病变。胆囊壁因钙化而形成质硬、易碎和呈淡蓝色的瓷性胆囊，约25%的瓷性胆囊与胆囊癌发生高度相关[5-6]。胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，胰管在十二指肠壁外汇合入胆总管，Oddi括约肌功能丧失，胰液逆流入胆囊，引起胆囊黏膜恶变，在组织学上多表现为乳头状癌，约10%的胆囊癌患者合并胰胆管汇合异常[7]。另外患者年龄、性别、肥胖、胆道感染等也是胆囊癌的高危因素[8]。胆囊癌在智利、印度、波兰等发展中国家高发，而在欧美发达国家，胆囊癌的发病率较低[9]，可能与发达国家医疗体制完善，胆囊结石、胆囊息肉等胆囊良性疾病在转变为恶性之前已行胆囊切除有一定的关系。目前我国胆囊癌发病率约为（1.0～1.3）/10万[10]，虽然发病率较低，但考虑到其恶性程度高，预后差等情况，笔者认为对于可能恶变的胆囊良性病变患者，临床医师要引起重视，强烈建议其早期手术切除胆囊，避免胆囊良性疾病进展为胆囊癌。

1.2 术前完备的辅助检查

意外胆囊癌分期普遍较早，一般术前难以诊断，但常规的血清肿瘤标志物以及必要的辅助检查，术前应完备，术前明确有肿瘤标志物和影像学检查提示恶变倾向的病例不应归类为意外胆囊癌。慎浩鑫等[11]的一项回顾性研究表明血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA125、CA242对于胆囊癌的临床分期和术前评估具有较好的临床价值，联合监测可提高诊断率。Kumari S等[12]研究发现血清游离DNA（cfDNA）水平与胆囊癌TNM分期、淋巴结受累和黄疸显著相关，接受检测的34例胆囊癌患者相对于正常组（17例）其敏感性及特异性为100%，与胆囊炎组（22例）相比，其敏感性为100%，特异性为88.24%，虽然样本量不大，但是随着研究深入，cfDNA有望成为一种新的无创标志物辅助诊断胆囊癌。超声因其经济性、敏感性是诊断胆囊疾病的有效手段，但其对设备条件、操作者经验有很高的要求，对于疑似胆囊癌患者，进一步的CT及MRI检查必不可少，有研究表明在胆囊癌的围手术期诊断中CT的使用率最高，而MRI在胆囊癌进展侵犯肝脏、血管、淋巴结等方面的准确性很高[13-14]，PET-CT对了解肿瘤的淋巴结转移及远处转移有益，但对于肿瘤的T分期帮助不大[15]。因此对于胆囊癌来说，单一方法容易出现漏诊，临床应结合血清学、CT与MRI，甚至PET-CT获得足够的图像信息，准确鉴别病灶，指导制定治疗方案。临床上，我们会遇到一部分“意外胆囊癌”患者，其术前CT已提示胆囊癌甚至出现明显淋巴结转移，但直到术中甚至术后病理才发现胆囊癌的情况，笔者认为手术医师术前应该仔细阅片，对于术前可疑病例需及时请示上级医师，甚至联系放射科医师复核阅片，避免上述情况的发生。

1.3 术中操作及术后标本处理的注意事项

考虑到胆囊癌的预后问题，对于术前高度怀疑的患者，建议直接开腹手术。尽管近期一项涉及1 068例早期胆囊癌患者的微创手术治疗荟萃分析表明，腹腔镜手术在5年生存率、淋巴结切除数目、术后并发症方面相比于开腹手术无明显差别，并在住院时间方面明显优于开腹组[16]，但是考虑到腹腔镜治疗胆囊癌，穿刺孔复发、人工气腹和手术操作导致肿瘤播散可能，目前国内外多数胆道专家建议慎重开展胆囊癌根治手术的微创治疗[5，17-19]。对于术前无明显恶变表现的良性胆囊病变患者，在实施腹腔镜胆囊切除术过程中，首先观察大体情况，比如胆囊形态，有无肿块、结节，肝十二指肠韧带有无淋巴结肿大，注意精细操作，使用无损伤钳钳夹胆囊，避免出现胆囊微穿孔或胆囊破裂。对于急性发作张力高的胆囊炎患者，在手术区充分保护的基础上，减压吸净胆汁，尽快闭合破口，胆囊剥离后取物袋取出标本。术者亲自纵向剖开视检，胆囊内是否有血性积液，观察、触摸胆囊黏膜及浆膜，如果胆囊黏膜出现不同程度的溃疡、质地僵硬的结节灶、隆起“菜花样”的改变等，应标记病灶，在病理单上注明病灶位置后送快速病理检查，根据术中病理结果，决定手术方案。有些外科医师工作量大，疏忽胆囊的剖检工作，造成漏诊，事实上通过手术医师详细检查胆囊大体标本否认胆囊癌后，标本再经病理科检查很少出现胆囊癌，多数意外胆囊癌已有肉眼可见的变化[20-22]。因此笔者认为重视对良性胆囊疾患手术病例的剖检，发现可疑，结合快速病理检查，能够最大限度地发现胆囊癌的存在，及时指导后续治疗。

2 意外胆囊癌的外科治疗

2.1 术中确诊意外胆囊癌后的手术选择

胆囊癌除了外科手术治疗，没有特效的治疗手段。通过了术前筛查的第一道防线，术中发现的意外胆囊癌往往处于早期，手术治疗效果好，确诊胆囊癌后如果所在单位肝胆外科及病理科条件允许，即刻进行根治性手术，不仅避免了腹腔种植转移而丧失根治机会，而且也可避免二次手术给患者带来伤害。

对于手术方式的选择，2019 年中华医学会外科学分会胆道外科学组的胆囊癌治疗指南建议和ACAA第8 版除了T1a期可以只行胆囊切除术，T1b期以上的意外胆囊癌，均应根据T分期行标准的胆囊癌根治术或者扩大根治术，但是考虑到初始腹腔镜手术的非肿瘤性切除造成标本边缘层的破坏及切缘癌组织的残留[23]，以及术中冰冻可能存在T分期误差，甚至漏诊的可能[24]。因此在术中快速病理的基础上，适当的扩大手术范围具有实际价值。意外胆囊癌的手术方式常规为胆囊切除+淋巴结清扫（根据胆囊管切缘决定是否行肝外胆管切除+胆肠吻合术；根据肿瘤位于胆囊肝面腹面、T分期决定是否行2 cm左右的肝脏楔形切除或者肝脏S4b+S5 段的切除）。对于条件不允许的医疗单位，切除胆囊后，与家属充分沟通术中情况后关腹，建议患者尽早至有条件的胆道外科中心接受二次手术治疗[18]。东方肝胆外科医院张宝华、杨新伟团队的一项回顾性研究表明，2周内二次手术的意外胆囊癌患者的中位生存期及5年生存率较2～4周组、大于4周组明显升高[25]。有研究表明初次的手术入路对于胆囊癌的预后影响不大[26]，但是如果未再次行手术的患者五年生存率较差，仅约15%[27]。因此，笔者认为在确诊胆囊癌后尽早进行根治性手术是有益的。

2.2 术后病理发现意外胆囊癌的处理对策

由于各种原因，部分患者术前、术中未能及时发现肿瘤，术后病理确诊胆囊癌（一般常规病理确诊需要1 周左右），加上种种不确定因素，医师知道病理结果的时间可能更长。此时，术者应尽快联系家属并复习患者术前的影像学资料及手术记录细节，回顾病变位置、有无转移的迹象、术中胆囊切除有无破裂以及其他相关信息；与病理医师沟通，复习病理报告，评估T分期、胆囊管切缘和其他切缘有无癌残留，为再次根治手术做准备[28]。对于意外胆囊癌二次术前检查评估，新版NCCN指南建议多学科联合诊疗（MDT）。对于病理检查报告提示胆囊癌为Tis、T1a期且手术切缘阴性，指南均建议观察，无需再次根治手术。对于T1b期以上意外胆囊癌，再次术前检查应行腹部、盆腔多时相增强CT/MRI，及胸部CT增强，对于相关影像学结果有异常提示的患者应行PET-CT检查，而对于术前考虑有转移复发可能的患者，如第一次胆囊切除术中胆囊破裂或穿孔、胆囊切除后病理学检查提示局部浸润深度至浆膜外（T3 期）、分化程度为低分化或切缘阳性的患者等，腹腔镜探查具有现实临床意义[29]。诊断性腹腔镜探查可发现影像学检查无法诊断的腹膜转移，减少剖腹探查的创伤，缩短住院时间，有益于尽早施行其他治疗。多项回顾性研究表明，腹腔镜探查能够提高疾病诊断的准确性，使部分胆道肿瘤患者避免不必要的开腹手术探查[30-31]。对于术前检查无异常的患者，应尽早安排行胆囊癌根治术。笔者认为，术者对于自己经手的每一例胆囊手术患者，均应定期回顾病理报告，及时发现，及时告知，及时评估，及时手术，避免漏诊造成医疗纠纷。

因此，临床医师应该从围手术多方面着手，包括重视术前疾病高危因素、完善术前检查、规范手术操作、术后剖视胆囊标本、发现意外胆囊癌后的及时处理等，加强管控，避免不必要的误诊和漏诊，以提高意外胆囊癌患者的远期疗效。