基因信息指导体重管理的研究进展

娄婧婧，刘剑虹，崔桂媛，高雪峰，陈 晓

(广州市体育科学研究所，广东 广州 510620)

全球的超重/肥胖人口以惊人的速度增加，高能量食品和缺乏身体活动是造成超重/肥胖问题的外部因素。研究[1]表明，体质量指数(BMI)的遗传度为40%～70%，大量基因与BMI、身体成分、腰围、肥胖等表型密切相关。本文介绍体重变化和相关行为的遗传因素，体重管理效果的遗传预测因子，列举利用基因信息管理体重的研究实例，以期为体重管理提供遗传学领域的新视角。

1 体重变化中的遗传因素

通过过度喂食或运动来控制同卵双胞胎的体重，Bouchard等[2]报告了双胞胎个体体重增加(rwithin-pair=0.55，F=3.4)和减少(rwithin-pair=0.74，F=6.8)的高度一致性；抵抗素IVS2基因上的第39号碱基C被T取代与腹部内脏脂肪和总脂肪的增加有关，TC基因型个体的腹部内脏脂肪和总脂肪的量和比例均高于TT基因型。 Hatoum等[3]发现基因构成是肥胖症患者胃旁路手术后体重减轻的重要决定因素，肥胖症患者一级亲属手术后的体重减轻量相似[9%差异,组内相关系数(ICC)=70.4%]，同居个体(26%差异，ICC=0.9%)或无关个体(25%差异，ICC=14.3%)中未观察到相似的体重减轻现象。

大规模的全基因组关联分析(GWAS)已鉴别出近150个与BMI、腰围、肥胖相关的基因位点[4-5]，包括影响中枢神经系统和进食神经调节通路的基因(BDNF,MC4R,NEGR1)，影响空腹胰岛素分泌和作用、RNA结合、能量代谢、脂质代谢的基因(FTO,TCF7L2,IRS1,FOXO3,RPTOR,PTBP2,MAP2K5,MAPK3)。这些基因的变异位点多在调节或非编码区域，但调控的不一定是本基因[6]。例如，FTO基因在多个GWAS研究中被证实与肥胖特征相关，其变异位于IRX3和IRX5基因的增强子元件中，影响脂肪细胞的发育、产热和脂质存储[7]。

迄今为止，已发现的所有与体重相关的基因变异总和效果不到5%，其中FTO基因所占比例最大(0.34%)[8]。利用全基因组复杂性状分析(GCTA)方法可估计多基因变异对复杂性状的综合影响，但该方法只反映从基因分型阵列上捕捉到的变异，可能会低估遗传度。而环境背景、基因—基因、基因—环境、表观遗传和其他类型的交互调节可能是评估复杂性状遗传基础的关键因素。

2 体重相关行为的遗传因素

2.1 饮食摄入行为的遗传因素 饮食摄入行为是体重变化的重要影响因素。研究表明，饮食和运动行为都具有重要的遗传基础。许多与肥胖相关的位点位于大脑饮食调节通路的基因上或附近，这些基因往往和中枢神经系统和饮食行为相关[9]。FTO基因座上的rs9939609位点已被证明与对高热量食物偏好[10-11]、饱腹感[12]、热量和脂肪摄入等行为相关[13]。单基因肥胖通常与食欲异常和食物过度消耗有关，食物偏好等饮食行为也被证明与遗传相关[14]。研究[15]表明，TAS2R38基因与苦味硫脲化合物的感知有关，并定义了该基因座3种基因型：高度敏感、中等敏感和不敏感。不敏感的基因型人群比另两种基因型的BMI更高，摄食模式也不同于另两组。一项随机对照饮食干预实验[16]结果表明，另一个基因座PROP高度敏感基因型人群的能量摄入显著低于不敏感基因型人群。

2.2 体力活动的遗传因素 多项研究[17-18]表明，体力活动程度较高的个体随着时间的推移，增加体重的可能较小。运动已经被证实对减轻和保持体重都有促进作用[19]。在对双胞胎或其他相关个体的实验中，体力活动在家族中有集聚性，体力活动行为的遗传度为9%～80%[20]。在动物模型中，自发体力活动的最强预测基因是Drd1和Nhlh2，这两个基因也与进食行为有关[21]。在人类中，瘦素受体(LEPR)和肾上腺皮质素受体4(MC4R)基因的变异与身体不活动有关[22]。少量影响运动依从性和耐受性的基因被鉴定出来，但还需要大样本量的研究加以验证[23]。体重、腰围、臀围、BMI的改变与运动干预的依从性有显著关系[24]，因此影响运动依从性的基因也间接影响了体重变化。

3 体重管理效果的遗传预测因子

体质量和BMI是常见的体重测量指标，常用于流行病学和临床研究中，往往与体重变化成正比。一项为期1年的中等强度运动实验[25]结果表明，干预前后体质量产生显著差异，且CYP19基因的突变与总脂肪量(-3.1 kg vs -0.5 kg，P<0.01)和脂肪比(22.4% vs 20.6%,P<0.001)的降低高度相关，但干预前后BMI变化无统计学意义。有研究[26]表明，采用计算机断层扫描或磁共振成像对内脏脂肪进行测量，可更精确指示体重的变化。

随机对照试验研究[27]结果显示，通过干预生活方式可减重7%以上，能产生重要的健康收益。两项重要的肥胖干预随机对照试验DPP项目[28]和Look Ahead项目[29]主要通过控制能量摄入、饮食脂肪含量和增加体力活动进行减重。DPP项目招募了3 234名肥胖或超重并有患糖尿病风险的志愿者，包括二甲双胍治疗组、生活方式干预组和安慰剂对照组。结果发现，与安慰剂对照组比较，二甲双胍治疗组和生活方式干预组的体重都显著减少[30]。Look Ahead研究中，5 145名肥胖或超重的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者随机分为强化生活方式干预组和糖尿病支持教育组，两组的体重在1年后均显著减少，而在4年后和9.6年后均出现反弹[31]。在另一项研究中[32]，以DPP和Look Ahead人群为研究对象，入选的5 730名志愿者随机分配到行为方式干预减重组和对照组，分别检验了91个与肥胖相关的位点。在91个基因中，MTIF3基因在DPP和Look Ahead人群中都与4年的体重减轻显著相关。在生活方式干预减重组中，MTIF3基因rs1885988位点上每1个G等位基因的拷贝减轻1.14 kg体质量，基因与行为方式干预相互作用产生的效应在这一基因位点上表现显著；G等位基因与更高的BMI[33]和臀围[34]明显相关。MTIF3基因也出现在BMI流行病学、基因与环境相互作用的研究中。研究[35]表明，与非健康饮食组相比，MTIF3基因型与健康饮食组的BMI相关性更强。另有研究[36]探索基因变异对不同营养素构成的饮食是否有不同的反应，发现FTO基因座携带肥胖相关等位基因的个体在减重时可从高蛋白、热量限制饮食中获益。FTO基因座也被证实与减肥手术后的体重减轻有关[37]。

遗传背景可影响体重管理的效果，遗传关联研究可产生体重管理效果预测的新见解，但还需要更大样本量的研究来证实这一推论。

4 基于基因信息的体重管理研究

阐明肥胖和体重变化的遗传基础，其成果可运用于个性化体重管理的实践。在基于基因信息的体重管理中，干预效果还受到个体积极性的影响。1 016名大学生被随机分配到两组，一组告知其为FTOrs9939609基因型，一组不告知。在完成1个月随访调查的279名参与者中，告知组中的研究对象更有可能产生控制体重的思考或行动(OR=1.77,95%CI:1.08～2.89,P=0.023)。在告知组中，超重/肥胖者的体重变化比正常体重者大。同时，获知携带高风险基因的研究对象比获知携带低风险基因的研究对象1个月后的体重变化更大[38]。在2型糖尿病患者中也有类似的研究：177名代谢综合征患者被随机分到两组，一组进行36个2型糖尿病患者相关SNP的易感性基因测试，并接受简单的遗传咨询；另一组不做基因测试。根据糖尿病易感基因风险分值将患者分成低、中、高3个等级。所有研究对象参加类似DPP项目的为期12周的生活方式和药物干预，其中31%的研究对象减掉了至少5%的体重。不同基因型的研究对象在体重变化、参加项目积极性和减重信心等方面都无统计学差异[39]。在另一项随机试验[28]中，601名肥胖或超重者被分成两组，一组只接受生活方式建议，一组接受生活方式建议和遗传风险信息。接受遗传风险信息组3个月后热量和脂肪摄入量都明显下降，两组6个月后身体活动、体重减少量、胰岛素抵抗或T2D风险都无差异。上述研究在提供患者基因风险信息的同时并未与个性化体重管理策略相联系。在后续的研究中，基于基因信息的体重管理还需开发针对个人的特有的饮食和体力活动建议。

5 未来的研究方向

随着信息技术的飞速发展，可获得个体综合健康数据，包括24小时心脏和呼吸数据、身体活动数据、睡眠模式信息、饮食模式信息等。便携的可穿戴设备能自动远程上传个体数据，基于网络的计算机化设备(如秤和生物阻抗仪器)可监测体液平衡和身体成分。同时，这些设备可链接到家中的环境监测器、GPS跟踪系统等，记录佩戴者的位置和实物环境。另外，新一代测序和质谱技术为快速完成基因组、转录组、蛋白质组、表观基因组和代谢组检测铺平了道路。综合考虑个体的家族病史、行为模式等可影响体重管理的研究进展和干预效果。

在大量数据的基础上，挖掘多层面有效信息至关重要。欧洲的Innovative Medicines Initiative DIRECT Study(创新药物研究)和美国的Google Baseline Study(基于Google的研究)都涉及表型的重复测量和利用可穿戴设备对行为方式的长时间客观测量，通过这些数据的分析可以更好地了解基因和环境相互作用对体重变化和代谢的影响。现有的研究多集中在基因和干预的相互作用方面，未来的研究应把研究重点转向评估特定基因型对干预效果的影响，从普适性过渡到有针对性的个性化干预。