头皮冷疗在乳腺癌患者化疗性脱发中的研究进展

王书蕊 沈傲梅 杨婷 强万敏 赵子韩 郭凤丽

(1.天津中医药大学研究生院,天津 301617；2.天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心护理部，天津 300060)

2018年世界卫生组织年报报告显示，乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，累计患病风险约5%[1]。化疗仍是乳腺癌患者综合治疗的主要方法之一，其导致的毒副作用却会给患者带来巨大痛苦，成为研究者普遍关注的焦点问题[2]。约80%的乳腺癌患者认为化疗诱导的脱发(Chemotherapy-induced alopecia，CIA)是癌症治疗中最令人不适的不良反应，仅次于恶心和呕吐，甚至比失去乳房更可怕[3-4]。头发在人类日常生活及交际中起着重要的作用，是性别和女性魅力的象征，CIA的发生会不断提醒他人患者患有癌症[5]，对其自尊、人格、身体形象以及生活质量等均产生不同程度的负面影响[6]。据统计[7]，近8%的患者因担心CIA的发生而选择不化疗或疗效更差的治疗方案[8]。因此，减轻乳腺癌患者脱发程度及减少CIA的发生率成为癌症规范治疗中亟需解决的问题。大量的研究证实[7，9]，冷疗可使皮肤血管收缩，降低化疗时通过头皮的药物浓度，减少头皮细胞对化疗药物的吸收，降低毛囊代谢率，从而预防脱发，对降低乳腺癌患者CIA的发生具有显著效果。目前，已有30多个国家将其应用于预防乳腺癌患者CIA[10]。但国内的相关研究较少，且与欧美国家相比，我国头皮冷疗的发展仍不成熟。本文通过对国内外头皮冷疗在乳腺癌患者中的应用和研究现状进行综述，以期为我国在该领域的实践提供借鉴和思考。

1 CIA的概念、机制及特点

1.1概念 CIA是一种常见的、应激性的与化疗相关的不良反应[11]。通常情况下，细胞毒性药物通过抑制毛根的有丝分裂导致脱发[7，12-13]。头皮中的大多数毛囊处于生长期，并保持2～8年[4]，此期内因细胞毒性药物引起细胞凋亡导致的脱发称为生长期CIA[14]。

1.2机制 CIA的发生机制目前尚未明确，正常人的毛囊经历3个阶段：生长期、退化期和脱落期[4]。在生长期内，毛囊内的角质形成细胞持续而快速地分裂，容易受到细胞毒性化疗药物的影响[6]，而化疗药物针对的快速增殖的细胞，不区分肿瘤和宿主细胞。患者进行化疗时，角质形成细胞发生凋亡，生长期结束，导致毛发脱落。

1.3特点 CIA的发生率和严重程度取决于给药方式、药物剂量、化疗方案及给药时间[9-10]。有研究报道[15]，口服化疗药的癌症患者CIA的发生率约10%～50%，而通过静脉化疗患者CIA的发生率达60%～100%。不同药物剂量可引起患者不同程度的脱发，当患者使用低剂量药物化疗时，CIA的发生率偏低；而高剂量药物可使发根变薄或收缩，随后会出现广泛的脱发[16]。乳腺癌患者常用的化疗药物包括紫杉烷类、蒽环类、抗代谢类等药物，研究证实单独使用蒽环类药物CIA的发生率达40%[13]，多药联合时CIA的发生率更高，当蒽环类和紫杉烷类两药联合CIA发生率达80～100%[10,17]；而环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤或表柔比星三药联合时乳腺癌患者脱发率可高达90%～100%[18]。另外，由于化疗药物作用于快速生长的细胞，脱发通常在第1个化疗周期的1～3周开始，并在随后的治疗周期加重[7]，患者使用蒽环类药物第四周期时脱发率达50%，使用至第6周期时CIA高达100%。正常情况时自然脱发在3～6个月后恢复，一些患者在头发再生后会出现发色、发质和生长速度的变化[19-20]。

2 头皮冷疗的起源及作用机制

2.1头皮冷疗的起源 Edelstyn等[21]使用软冰袋等简易方法对接受化疗的乳腺癌患者进行头皮低温治疗后发现可降低CIA的发生率，之后便被研究者引入，并在欧洲广泛使用至今，包括手动戴帽系统(Manualcool cap systems，CCS)和机器头皮降温系统(Machine scalp cooling system,SCS)。但由于在化疗过程中降低头皮温度可能会增加头皮转移的潜在风险，美国限制对SCS和CCS的应用[22]。随着Rugo等[9]、Nangia等[23]的研究证实，进行头皮冷疗后乳腺癌患者头发保护的有效性可达50%以上，美国食品和药物管理局(Food and drug administration,FDA)开始批准DigniCap和Paxman 2种冷却设备运用于接受蒽环类或紫杉烷治疗的乳腺癌患者[24]。目前，SC系统已在1 156个地方运行，帮助全球50多个国家的100 000多名癌症患者在化疗期间缓解CIA。

2.2头皮冷疗的作用机制 头皮冷疗的作用机制尚未完全清楚，主要通过2种作用原理来预防CIA：(1)遇冷可引起皮肤血管收缩，将皮肤血流量减少至正常水平的20%～40%，使通过头皮的化疗药物灌注量减少。(2)低温可减缓细胞分裂的速度，降低化疗药物的细胞滤泡代谢率，减少毛囊细胞对药物的吸收，最终降低患者对化疗药物损伤的易感性[18]。

2.3头皮冷疗的副反应 头皮冷疗是一种非创伤性的干预措施，最常见的不良反应包括寒战、疼痛(头皮、额头或颈部)、恶心、头晕等[9,23-24]，但可通过增加毛毯或药物进行保护或预防，约有3%的乳腺癌患者因为不适、无法耐受其不良反应而退出研究。

3 头皮冷疗的研究现状

头皮冷疗被美国国立综合网每年发布的恶性肿瘤临床实践指南推荐作为乳腺癌患者预防CIA的有效方法[25]，欧洲国家已将其作为癌症患者预防CIA的一项常规措施。荷兰、加拿大的癌症患者头皮冷疗的使用率高达80%以上[1,7]。但在美国，由于头皮冷疗的安全性及有效性一直未达成共识，近几年才陆续开展相关研究，随后印度、日本等亚洲国家也逐步开展此类研究。在已有的研究中，因研究人群、化疗药物、化疗剂量、评估工具、冷却设备以及头皮冷疗的时间存在个体化差异，很难使相关研究因素做到一致。

在国内头皮冷疗鲜有报道，原因可能是：有关头皮冷疗的大规模临床试验较少；尚在探索阶段。2017年李艳梅等[26]对182例乳腺癌患者进行冷疗效果的研究及相关影响因素的探索；柴凡等[27]对其运用前景进行了前瞻性的研究。目前，可能由于医疗费用问题及伦理道德的制约，国内尚未引进SCS，仅在一些网上购物平台中售卖头皮冷却帽，且主要适用于高热患者。

4 头皮冷疗在乳腺癌患者中的应用效果及影响因素

4.1头皮冷疗的应用效果 一项系统评价[12]总结：乳腺癌患者进行头皮冷疗后发生CIA的相对风险显著降低(RR=0.38，95%CI为0.32和0.45)。同时，大量研究报道[9-10，22]，接受化疗、辅助治疗的乳腺癌患者进行头皮冷疗后头发保护成功率为34%～93%，而未使用的患者其头发保护成功率为0～26%。虽然从头发密度、厚度等因素精确预测头发保护的效果比较难实施，且研究的相关因素也很难做到一致，但可证明使用头皮冷疗的乳腺癌患者头发保护的效果更好。

尽管头皮冷疗可预防CIA，且相关研究已证实保留头发对乳腺癌患者的健康状况及生活质量有着积极促进作用。2019年Marks等[28]系统评价中，共纳入13项研究涉及1 282例患者，其中有4项(31%)研究认为头皮冷疗与生活质量的改善相关；8项(62%)研究认为冷疗对乳腺癌患者的生活质量无明显改善，此项系统评价肯定了头皮冷疗对CIA的效果，但是对改善乳腺癌患者生活质量的证据并不充分，建议未来可进一步探讨头皮冷疗对乳腺癌患者生活质量的影响。此外，在总体生存率方面，Lemieux等[29]于2015年对接受化疗的1 300例非转移性乳腺癌患者进行的回顾性研究显示，接受头皮冷疗的患者与未接受冷疗患者的总体生存率差异无统计学意义(P>0.05),无法证明头皮冷疗对乳腺癌患者生存率的影响，且总体生存分析发现，使用头皮冷疗的乳腺癌患者与未使用头皮冷却的患者相比，死亡风险无明显的统计学意义(P>0.05)。

最初，由于医务人员不确定对癌症患者进行头皮冷疗是否会增加头皮转移的风险，这一担忧是将这项干预措施纳入癌症标准治疗一个障碍因素。然而，研究者[7，30]在对乳腺癌患者进行2～9年的跟踪随访后发现，使用冷疗的患者头皮转移的发生率为0.4%～1.1%，而未使用的患者发生头皮转移可能性为0.3%～3%，进一步证明头皮冷疗与头皮转移的关系较小或无关[7]。

4.2影响头皮冷疗效果的相关因素 化疗的类型、头皮冷却帽的正确安装以及患者的内在特征都会影响化疗期间头皮冷疗的效果[23]。无论是CCS、SCS，依据化疗方案的不同冷疗方法略有不同，通常在化疗前30 min开始降温，在输注化疗药物的过程中持续冷却，并在输注完成后继续冷疗30～120 min[31]。但是，目前头皮冷疗的最佳温度尚不确定。有研究者认为头皮冷疗温度控制的范围在-5～-3°C最为合适，也有学者认为冷却液的预设温度应至少为3°C，才能实现头皮皮下温度<22°C[32]。

5 小结

CIA虽不会危害乳腺癌患者的生命安全，但不同程度的CIA会损害其心理健康，最终可能影响患者的治疗和长期生存。目前CIA在国外受到越来越多的关注，针对CIA的探索逐渐成为热点，但在国内相关研究仍然缺乏。医护人员应重视CIA的相关知识和头皮冷疗在预防脱发上的各种方法，提高相应的认知及经验储备。未来，我国应在参照国外经验的基础上，重视CIA问题，开展多中心、大规模的临床研究，制定头皮冷疗相关的指南及规范以指导临床工作，进而提高乳腺癌患者近期和远期的生活质量。