胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗进展

张雅婧，陈飞帆，张艺译，徐敏

【提要】 胰腺神经内分泌肿瘤是一种较为罕见的神经内分泌肿瘤，其发病率较低，且具有恶变倾向。近20年来，胰腺神经内分泌肿瘤的发病率有日益增高趋势，随着影像学及内镜技术的发展，其检出率明显提高。但由于其类型多样，临床表现复杂，极易出现漏诊和误诊，早期诊断及治疗对于提高患者的生存率具有重要意义。现阶段其治疗主要以手术治疗为主，对于无法接受手术的患者，可选用靶向治疗、免疫治疗、化疗等多种方式的综合治疗。针对胰腺神经内分泌肿瘤的发病原因和致病机制的研究，是目前研究的重点，也是未来对于预防胰腺神经内分泌肿瘤发病的主要研究方向。

胰腺神经内分泌肿瘤 (pancreatic neuroendocrine tumors, pNETs) 是胰腺内分泌组织中的一种异质性肿瘤，来源于肽能神经元及神经内分泌细胞。在胰腺肿瘤中占1%～2%[1-2]。近年来pNETs的发病率逐年增加，但其生存率未得到明显改善，提高对该病的认识和诊治能力是提高患者生存率的关键。大量的科学研究人员对pNETs的病因及发病机制进行相应研究，然而至今为止对其发病原因和致病机理，尚未明确。pNETs依据激素分泌情况和相关临床症状，分为功能性和无功能性两类。功能性pNETs最常见的为胰岛细胞瘤，占pNETs的70%～75%，此外还有胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等[3-4]。非功能性pNETs与相对应的功能性pNETs相比，其在临床上并不会表现出激素分泌综合征，最常见的主诉症状为腹痛、体重减轻、厌食和恶心，较少见的体征包括梗阻性黄疸、腹腔内出血或可触及腹部肿块。也可能由转移性肿瘤引起相应症状。众多研究显示32%～73%的病例在诊断时已发生远处转移[5-7]。几乎所有功能性pNETs都是分化良好的神经内分泌肿瘤，而非功能性pNETs的5年生存率为30%～50%[8]。pNETs的组织学分级根据增殖指数(即Ki-67指数)可分为：Ki-67指数<3%，为低级别(G1)；Ki-67指数3%～20%，为中级别(G2)；Ki-67指数>20%，为高级别(G3)。以前认为G1、G2为分化良好的pNETs，G3被认为等同于分化不良的癌，然而，并非所有G3期肿瘤都为分化不良，一些肿瘤(尤其是Ki-67指数为20%～55%的肿瘤)的组织学分化相对良好、预后相对较好(与分化不良的癌相比)[9]。为了了解pNETs的具体研究情况，本文就近年来胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗进展做一概述。

1 诊断

1.1 实验室检查

多种肽类标记物都可有助于pNETs患者的诊断及治疗后随访。对于功能性pNETs，所分泌激素(即胰岛素、胰高血糖素、胃泌素和VIP)的水平是特异性的肿瘤标记物。非功能性pNETs虽与临床激素综合征无关，但其可分泌一些血清中可检测到的蛋白。在所有类型的胃肠胰神经内分泌肿瘤中，最常被分泌和检测的肿瘤标记物为嗜铬粒蛋白A (chromogranin A, CgA)，50%～70%的pNETs患者会出现血清CgA水平升高。CgA的表达通常与神经内分泌细胞中具有致密核心的分泌小泡的数目相关，研究认为血浆CgA水平与肿瘤负荷有关[10]。北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)和欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)建议CgA可作为进展期pNETs进行诊断和长期随访的必要检查；但在肾功能受损、肝功能不全、高血压以及质子泵抑制剂、生长抑素类似物等应用下会影响CgA的表达[11]。并且由于CgA在各国检测方法具有差异，其取值范围变化较大，临床实用性受到限制，尚未在临床广泛使用。

1.2 影像学检查

1.2.1 CT、MRI、SRS 影像学检查相对于实验室检查更具有优越性。在影像学检查当中，CT和MRI在pNETs原发病灶及转移灶评估方面广泛使用，CT诊断敏感性(73%)低于MRI(96%)，但特异性(96%)高于MRI(88%)[12]。增强CT扫描时肿瘤可表现出明显强化，但其敏感性对直径<2 cm的肿瘤存在明显降低，而MRI对于较小病灶的评估更具优势[12]。最近研究表明，靶向MRI纳米探针具有生物相容性良好及对MRI信号的高敏感性的优势。由于超顺磁氧化铁(superparamagnetic iron，SPIO)具有极强MRI敏感性，可有效地被细胞识别和吞噬，同时SPIO组织相容性好，能逃避网状内皮系统的识别，随着其浓度的增加及与奥曲肽的结合下成像敏感性也得到提高，故负载SPIO和奥曲肽的纳米探针对pNETs具有良好的靶向性[13-14]。美国国立综合癌症中心最新关于pNETs的指南提出：对于无功能性pNETs，推荐多期CT或MRI为首选检查方法。最新研究指出食管钡餐造影结合CT在食管癌放疗近期疗效评估中有较高价值，有利于分析患者淋巴结短径、长径、体积与疗效的关系[15]。

pNETs细胞表面过表达生长抑素受体(somatastatin receptors, SSTR)，显像方式可通过核素标记人工合成的生长抑素类似物实现，即生长抑素受体显像(smatostatin receptor scintigraphy，SRS)。生长抑素类似物可被许多正电子核素标记，用于PET显像。目前，应用最多的是68Ga标记四氮杂环十二烷四乙酸(68 Ga-1，4,7,10-tetrazacyclododecane-N,N′, N′′,N′′′-tetracetic acid,68Ga-DOTA) 肽类物质,如68Ga-DOTA-酪氨酸奥曲肽酸(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate, 68Ga-DOTA-TATE)、68Ga-DOTA-酪氨酸奥曲肽(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide,68Ga-DOTA-TOC)等。该类显像剂对SSTR亲和性好，故对诊断pNETs的敏感度高，能够发现微小病灶，并具有半衰期较长、快速聚集在肿瘤组织周围、成本低、图像对比度高等优点,具有良好的应用前景。

1.2.2 超声内镜 超声内镜(EUS)检查对体积较小的pNETs诊断敏感性高于CT。内镜探头可直接进入体腔，可对胰腺进行近距离探查，具有较高的准确性。尤其对于直径<2 cm的病灶非常敏感，可探及直径<5 mm的微小病灶。pNETs在EUS图像特征一般表现为圆形、类圆形低回声影，多为单发，体积较小，边界清楚，内部回声均匀，周围无淋巴结肿大，部分病灶可出现囊性变或钙化。在临床上pNETs常需与胰腺癌进行鉴别，而胰腺癌在EUS多呈实性低回声，多见于胰头部，边界欠清晰，后方回声衰减，常伴有胰管阻塞。此外超声内镜引导下的细针穿刺(EUS-FNA)可取得病变的组织用于病理、肿瘤标志物等检查，其优势在于距离胰腺近，定位更准确，获得的组织标本较充足，并且可避开机体重要的脏器及血管，从而减少对组织的损伤及并发症，对pNETs的诊断具有较高的价值[16]。但由于其受操作者的技术水平、穿刺次数、穿刺针头型号等因素影响，其灵敏度差异较大。

2 pNETs的治疗

目前，pNETs首选的治疗方法仍然是手术治疗，接受根治性切除手术的患者预后良好。对于无法进行手术治疗的患者可选择靶向治疗、免疫治疗、化疗等方式抑制肿瘤增殖，提高生存质量。在手术治疗过后，还需根据患者的具体情况，结合非手术治疗的方法，进行相应的综合治疗。综合治疗的效果，相对于单独治疗而言，康复效果更好。

2.1 手术治疗

不同的pNETs根据肿瘤的性质、部位、体积、数目及肿瘤与主胰管的关系来确定手术方式。pNETs根据功能性和非功能性的划分，可采用不同的治疗手法，但根治性手术切除是pNETs患者治愈和长期生存的唯一方法[17]。最新一项研究称，腹腔镜下手术治疗pNETs具有较低的并发症发生率，术中出血更少，且能缩短住院时间[18]。但对于开腹手术或腔镜下手术的选择尚无定论。临床上，根据可切除性将pNETs分为局限期(即单个原发病灶)、局部进展期和远处转移期。

2.1.1 局限期pNETs的手术治疗 pNETs在不同阶段手术治疗的方法也存在一定的差异性，同样治疗效果也存在极大的差别。对于无功能性的pNETs，当肿瘤最大径>2 cm时，建议行标准化根治术。当肿瘤最大径≤2 cm时，是否行手术治疗存在一定争议[19-21]，NCCN指南建议，最大径<1 cm、病理分级低及偶然发现的pNETs可考虑暂时保守观察；ENETS指南建议高龄患者及有严重合并症的患者可考虑暂时保守观察。对于功能性pNETs因其可引起临床激素综合征，故在无手术禁忌症的情况下首选手术治疗。手术治疗同样存在一定的风险，因此选择手术治疗时除了手术禁忌症以外，还需要考虑其他多方面的因素。

2.1.2 局部进展期pNETs的手术治疗 对于局部进展期pNETs，主要采用非手术方式治疗，ENETS指南建议：若肿瘤包绕肠系膜上动脉、腹腔干、肝总动脉其中之一，及肠系膜上静脉闭塞，则为不可切除；若肿瘤与肠系膜上动脉或腹腔干或肝总动脉毗邻，及无节段性肠系膜上静脉闭塞，则为临界可切除。而对于行手术治疗的进展期pNETs患者，切缘不能保证阴性是手术的一大问题，Zhang[22]等研究表明，pNETs行R1切除者无复发生存时间比R0切除者短，但总生存期未受明显影响。针对局部进展期pNETs的手术治疗分析可知，手术治疗并不是最佳治疗手段，具体治疗方法需根据患者情况而定，根据肿瘤生长情况进行相应控制，才能有效对pNETs患者进行相应治疗。Wang等[23]研究指出舒尼替尼用于转移性肿瘤患者，可以显著提高肿瘤控制效果，并且指出出现这种情况可能与其抑制PDGFR和Notch信号通路有关。

2.1.3 远处转移期pNETs的手术治疗 pNETs最常见的远处转移器官为肝脏，据此分为3型：M1a为仅转移至肝脏；M1b为仅转移至肝脏以外器官；M1c为同时发生肝脏及肝脏外转移。对于无功能性pNETs，M1a型为主要手术治疗对象，M1b、M1c型手术效果往往不佳[24]。对于功能性pNETs，其手术治疗原则基本同前，但由于其过度分泌激素可引起临床症状，手术切除或减瘤应更为积极[25]。针对无功能性pNETs和功能性pNETs，手术切除和减瘤对于患者疾病pNETs的治疗有着不同效果，具体情况要根据治疗对象的肿瘤生长情况而定。

2.2 非手术治疗

手术治疗是pNETs常用的治疗方法，但是在具体治疗过程中，存在手术禁忌症，肿瘤位置、大小不适合做手术的情况，针对这种情况的患者就需要采用非手术的治疗方法。非手术治疗方法是利用生长抑素类似物、化疗药物、分子靶向药物、放射性核素治疗和免疫治疗对患者进行相应的治疗。非手术治疗方法的治疗反应较为明显，对于患者身体也容易造成较为严重的伤害，而且相对于手术治疗而言，治疗周期更长。

2.2.1 生长抑素类似物治疗 生长抑素类似物是用于治疗pNETs激素相关症状的主要药物，多数pNETs患者体内生长抑素受体(SR)出现过表达，SR与生长抑素类似物结合后，除能对多种激素、氨基酸递质的释放起抑制作用而达到控制过度分泌的症状，亦可由SR抑制肿瘤内分泌因子，对肿瘤的增殖起到抑制作用[26]。故可用于局部不可切除或转移者，可与其他抗肿瘤药物联合使用。目前奥曲肽为临床应用于pNETs治疗的抗肿瘤基础药物。有多中心回顾性研究提示，长效奥曲肽治疗我国pNETs患者的中位肿瘤进展时间(time to tumor progression, TTP)可达20.2个月[27]。兰瑞肽与奥曲肽作用机制相似，可通过与SSTR2、SSTR5受体结合，起到抑制肿瘤增殖的作用，但目前尚缺乏随机对照研究，国内尚未批准用于pNETs的治疗；帕瑞肽能同时结合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，与奥曲肽相比或对抗肿瘤分泌及增殖具有更广泛的作用。但有研究表明帕瑞肽治疗的病人发生血糖升高的比例可高达79%，显著高于奥曲肽[28-29]，目前尚缺乏其用于治疗pNETs的大规模临床研究。

2.2.2 化疗 对于无法进行手术治疗，如不能耐受手术或已发展至进展期、发生远处转移，高分化pNETs的标准一线化疗方案为链尿菌素+多柔比星，现多采用链尿菌素+氟尿嘧啶和(或)阿奇霉素方案。目前FDA仅批准链脲菌素可用于pNET的化疗，客观缓解率(objective response rate，ORR)为35%～40%[30]，但由于其毒性较大，目前国内未引入。替莫唑胺单用或与其他药物联合应用均有抗肿瘤活性，在一项回顾性研究中，采用与卡培他滨联合的治疗方案，ORR最高达70%，中位无进展生存期(median progression freesurvival，mPFS)为14～18个月[31-33]，具有良好的应用前景。

2.2.3 分子靶向治疗 目前肿瘤分子靶向治疗技术日趋成熟，在临床治疗过程中取得显著疗效，对于进展期pNETs，若无明显症状者，建议以支持治疗联合分子靶向药物从而取得较好治疗效果[34]。在pNETs存在有细胞生长因子及受体的表达上调，如血管内皮生长因子VEGF、表皮生长因子受体EGFR，以及雷帕霉素促肿瘤生成，故pNETs的分子靶向治疗主要包括：①抗表皮生长因子受体(EGFR)药物，如舒尼替尼，为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可对VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3产生靶向抑制，从而抑制肿瘤增殖；②抗血管内皮生长因子(VEGF)药物，如贝伐单抗，为靶向VEGF的单克隆抗体，其在结直肠癌中已有广泛应用，在pNETs的Ⅱ期临床研究中，贝伐单抗联合替莫唑胺治疗可达部分缓解，证明贝伐单抗对于pNETs治疗具有一定疗效，但尚无大规模应用于pNETs的临床经验；③哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂，如依维莫司，最新的多中心、随机对照双盲研究RADIANT-3，选取G1和G2 pNETs入组，对比依维莫司组和安慰剂组，研究表明依维莫司组反应率较低，但无进展生存期较安慰剂组高(11.0月vs4.6月)[35-36]。分子靶向治疗具有针对性强，对正常细胞损伤小等优点，随着临床试验进展，可为个体化治疗提供更优选择。

2.2.4 放射性核素治疗 根据pNETs具有生长抑素受体表达的特性，可进行肽类受体的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，即通过放射性同位素与SSAs相结合进行治疗。常用的放射性同位素有钇90(90 Y)和镥177(177 Lu)，其治疗的反应率为10%～40%不等[37-39]，目前仅作为其他治疗手段失败后的选择，在pNETs的前瞻性试验有待开展。

2.2.5 免疫治疗 使用优先感染和破坏肿瘤细胞的溶瘤病毒是一种新兴的免疫治疗方法。其作用机制为肿瘤细胞死亡产生炎症反应和肿瘤相关抗原释放刺激抗原呈递。Giandomenico[40]等开发了一种重组溶瘤病毒来治疗pNETs，即将开展纳入pNETs肝转移患者的临床试验。邵月等[41]对神经内分泌肿瘤靶向治疗和新兴免疫疗法也进行了相应的临床验证。免疫治疗相对于放射性治疗和化疗而言副作用更小，对于患者身体损害程度也更小，并且免疫治疗的特异性强，在pNETs的治疗过程中也在逐步运用。

3 总结

pNETs因早期症状及体征均不典型，在确诊时多已发展至中晚期，导致患者整体的疗效和预后受到影响。但随着影像学技术的发展，极大地提高了pNETs的检出率。pNETs的治疗可以采用手术治疗和非手术治疗，但目前仍以手术治疗为主。在治疗过程中还须根据患者的个体情况，进行综合治疗。为更好地治疗pNETs，目前有多项新型药物应用于临床之中，对于pNETs个体化治疗带来了新的支持和思路。针对pNETs的发病原因、致病机制、检测方法、治疗手段、治疗药物、检测效果和治疗效果的研究，有待进一步展开。