贲门失弛缓症经口内镜下肌切开长度的研究进展

张欢,李俊

【提要】 贲门失弛缓症是一种特发性食管运动障碍，其主要的特征是食管体部正常蠕动消失和食管下端括约肌松弛不完全。目前的治疗方法只能缓解症状，但不能治愈疾病。POEM自问世以来，凭借其创新性、有效性、微创性已经成为治疗贲门失弛缓的一线治疗方式，POEM最大的优点在于肌切开长度是自由而可控的，可以根据实际情况调整切开的长度，因此，肌切开的长度自POEM用于临床开始一直是有争议的话题。

贲门失弛缓症(achalasia)是一种特发性食管运动障碍，其主要的特征是食管体部正常蠕动消失和食管下端括约肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛不完全，临床表现包括吞咽困难、反流、胸痛和体重减轻等[1-2]。主要治疗方式有肉毒杆菌的注射、内镜气动扩张(pneumatic expansion of endoscope, PD)、腹腔镜Heller肌切开术(laparoscopic heller myotomy, LHM)和经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy, POEM)。目前所有的治疗方法只能缓解症状，仍不能达到治愈。且各种治疗方式都有相应的不足之处，肉毒杆菌毒素可重复注射，但疗效低于初次注射。气动扩张通常需要反复治疗，并且复发率、食管穿孔率高。LHM虽有效的缓解了阻塞，但是同时也增加了胃食管反流的风险[2-4]。POEM作为一种比较新颖的治疗方式，首次报道在1980年，Ortega等[5]直接通过黏膜层用针刀切开环形肌，但是由于当时内镜下操作的可控性差，容易损伤周围组织并造成穿孔，所以未得到推广和应用。直到2007年，Pasricha等[6]应用猪模型进行内镜下肌切开术获得成功。2010年，Inoue等[1]首先报道应用POEM治疗贲门失弛缓症标准POEM[1,7]的基本步骤：①黏膜下隧道的建立；②内镜下肌切开术：③关闭隧道。

POEM加入了自然孔腔内镜手术的概念，并扩展了用于内镜黏膜下剥离(endoscopic submucosal dissection, ESD)的技术，将两者相结合，以实现食管及贲门肌切开术。与治疗贲门失弛缓传统方式LHM相比，该方法的侵入性较小，但可产生等效的临床结果，并且可以自由的从食道到胃侧的肌切开长度以适应个体情况[2-3]。肌切开长度一直是一个比较有争议的话题，肌切开长度也是治疗成功的关键之一，切开长度过短可能会导致治疗的失败，而切开长度过长，则可能导致穿孔或出血等并发症的发生[8]。在POEM最初用于治疗贲门失弛缓时，Inoue等[1]便建议POEM进行肌切开术的最小距离为7 cm，而后的研究推荐标准POEM中肌切开术的总长度为10～12 cm[7]，其中包括2～3 cm的胃肌切开术。实际上，据食管测压所示的正常人的LES长度仅为3.2 cm,范围在2.4～4.0 cm[9]，而贲门失弛缓患者的平均LES为3.6 cm[10]。而包括POEM在内的治疗方式，目的都在于降低LES压力或者破坏LES来缓解食管流出阻塞，以促进食物能够顺利通过LES[3]。肌切开长度与临床效果密切相关，多数的贲门失弛缓患者进行POEM手术时，破坏LES即能够达到治疗的效果，较长的肌切开术可能没有必要。近年来，有很多的学者就肌切开长度的问题做了相关的研究。本综述从POEM的远端胃肌切开长度和总肌切开长度的研究进一步概述。

1 胃肌切开长度

1.1 远端胃肌切开长度

根据LHM[11]的数据，理想的胃肌切开术长度至少为3 cm，而Inoue等[1]建议2～3 cm的胃肌切开。后续研究中，Teitelbaum等[12]人使用功能管腔成像探头(functional luminal imaging probe, FLIP)技术在术中对食管胃交界处(esophagogastric junction, EGJ)可扩张性进行测量，发现EGJ高压区至胃远端1 cm处进行黏膜下隧道穿刺即可以使压力下降，而当肌肉切开延伸至胃侧2 cm时可导致EGJ扩张性恢复正常，再延长至3 cm时顺应性并没有进一步的增加。Ramirez等[13]对比了POEM与LHM胃肌长度，进一步证实了POEM在胃侧进行2 cm的肌切开术与LHM对胃侧进行3 cm的肌切开其安全性和有效性相当，且具有住院时间更短的优势。Baldaque-Silva等[8]在2014年引入了POEM双镜技术，即形成黏膜下隧道创建完成后，再使用一只超薄的胃镜通过鼻子插入胃腔，进入胃以后，超薄胃镜定位在后向反射位置，可以显示贲门。然后，通过调整胃镜的光强度，透射照明正确识别隧道内的胃镜，以用来评估黏膜下隧道和肌切开术的长度。Grimes等[[14]运用双镜技术发现平均胃肌切开术长度为3.2 cm时，手术时间增加少，临床成功率高，并发症发生率没有增加。而后在对双镜技术的安全性和有效性的研究中指出当胃肌肌切开>2.5 cm时的临床效果、返流率等与胃肌切开<2.5 cm时无明显的差异，而中度食管炎的发生率却增加，并提出保留胃悬韧带可能有助于降低反流率[15]。据此，有学者推测在保障达到临床治疗效果，同时又兼顾减少术后反流、食管炎等发生，远端最适胃肌切开长度可能处于2～2.5 cm之间[12,15]。一项在日本多家医院进行的数据分析显示，远端胃肌切开长度平均为2.8 cm[16]。在2020年国际多中心POEM术后胃食管反流病的声明中建议在胃侧进行肌切开术的长度为2～3 cm[17]。

1.2 肌切开术的终点的确定

除了上文提到的FLIP技术在术中对EGJ可扩张性进行实时测量以及双镜技术的运用[18]，Tanaka等[19]人发现的两个穿透血管(two penetrating vessels, TPV)可以作为远端标志来保护胃悬韧带，认为所有可以识别出TPV的患者都能够通过良好的治疗达到适当的黏膜下隧道长度和胃肌切开术。在后续对于术后反流的研究中，发现使用TPV作为解剖学界标进行贲门肌切开术，对于减少术后食管反流的发生频率可能很重要[20]，原因可能是在保护了斜肌，机体原本的抗反流屏障未遭到完全的破坏。这种方法可以使POEM变得更简单、更安全。2020年Uchima等[21]，在西方人群中对Tanaka[20]的结论进行了验证，发现两个TPV在西方人群中较为容易识别，并进一步说明两个TPV可能是最佳的POEM远端最适的新指标，同时还可以作为保护胃悬韧带以减少术后反流的发生。远端的两个TPV很大可能成为POEM手术终点的标志，所有可以识别出TPV的患者都能够通过良好的治疗达到适当的黏膜下隧道长度和胃肌切开术[19]。除此之外，Barret等[22]研究显示在POEM术后运用食管高分辨测压是安全而可行的，有指导胃侧肌切开术的潜能，并且很有希望帮助患者量身定制肌切开术。

国际多中心的声明中指出在未来的研究中讨论胃肌切开长度的重要性，肯定了双镜检查技术在确定胃肌切开长度的可靠性[17]。胃肌切开长度是影响POEM治疗成功的关键之一[1,21]，所以确定合适胃肌切开长度至关重要，目前国际上胃肌切开长度的推荐范围为2～3 cm[17]，而更为具体的数据还需要大量的临床研究。

综合上述，远端胃肌切开长度约在2～3 cm得到国际上的认可。远端两个穿透血管可作为胃远端切开长度终点的标志。

2 总肌切开长度

2.1 总肌切开长度与疗效

肌切开长度与疗效之间的关系一直是多数学者关注的重点。标准POEM[[7]中肌切开术的总长度为10～12 cm。SAGES贲门失弛缓症的外科手术治疗指南建议，手术肌切开术应在食管上至少4 cm，在胃上至少1～2 cm[23]。Wang等[10]人通过进行较短的肌切开术的改良POEM的试验，证实肌切开长度约5.4 cm的改良POEM兼顾了安全性和短期的有效性，认为标准肌切开术可能并不是POEM的必须所在。同样的，Huang等[24]也认为较短的肌切开就足以改善食道生理，而扩大近端食管切开术不是必要的，同时提出对于乙状结肠型的贲门失弛缓，食管黏膜下隧道的迷失方向可能会伤害相邻的黏膜，甚至穿孔，采用较短的黏膜下隧道法进行更短的肌切开术可能具有降低这种风险的潜力，并且疗效相似。另外Min等[25]也同样认为短肌切开术，能提高手术效率，但是对患者预后没有明显的临床影响。近期的一项荟萃分析指出从解剖学的角度出发，对肌切开术的长度没有限制，也就是说肌切开的长度是可调节的。总肌切开长度>10 cm与总肌切开长度<10 cm的临床成功率相近，而更长的肌切开术长度进行POEM会导致更长的手术时间，从而增加与手术相关的并发症的风险[26]。

总的来说，较短的肌切开长度的疗效目前得到了大多数学者的认可，且其具有手术时间缩短、并发症风险降低、操作简便等优势。但临床数据较少，仍需大量研究进一步证实。

2.2 肌切开长度与亚型

根据芝加哥分型[27]可将贲门失弛缓症分为3种亚型，其中包括Ⅰ型：食管蠕动显著减弱而食管内压不高；Ⅱ型食管蠕动消失及全食管压力明显升高；Ⅲ型：痉挛性收缩可累及整个食道。因不同亚型之间，存在食管压力、痉挛等不同，导致肌切开长度可能与亚型有关，从而直接影响到临床的效果。

在Li等人[28]Ⅱc和Ⅲ型贲门失弛缓症的研究中，指出POEM短隧道(隧道6～8 cm，肌切开3～6 cm)与标准隧道的临床效果、压力变化等无差异，而手术时间缩短且不良事件更少。Gu等[29]在Ⅱ型贲门失弛缓人群中研究，也进一步证实了短肌切开(约6 cm)与标准的POEM在治疗效果和改善1年生存质量上相当，并且短肌POEM较易操作执行，手术时间也较短。约6 cm长的短肌切开术将足以维持降低LES压力的基本目标。也因短肌切开术更易操作，并推测短肌切开术可能较复杂贲门失弛缓患者的选择。其中包括乙状结肠食道，先前的治疗以及黏膜下纤维化的存在等情况。Nabi等[30]比较Ⅰ型和Ⅱ型贲门失弛缓患者的短食管肌切开术和长食管肌切开术的临床结果，其中两组的胃肌切开长度没有差异，就Ⅰ型和Ⅱ型门失弛缓患者的临床成功率，不良事件和术后食管反流疾病而言，短食管肌切开术与长肌切开术没有明显差异，且手术时间缩短。在Kumbhari等[31]人的一项多中心研究中，指出对于Ⅲ型门失弛缓患者来说，POEM允许的肌切开术比LHM更长，这可能会改善临床结果。Kane等[32]利用高分辨食管测压(high-resolution esophageal manometry, HRM)的数据来定制Ⅲ型肌切开术的起点，发现与使用LHM相比，POEM对Ⅲ型患者具有良好的疗效，因POEM较LHM相比，能达到更长的切开，并得出结论，将肌切开术调整为高压区长度，而不是标准长度的肌切开术，效果更好。Serrano等[33]认为评估HRM，食管造影术可以可靠地估计POEM期间食管肌切开术的足够长度，对于Ⅲ型，通过评估在HRM上发现的高压区的长度和食管的痉挛区域来确定肌切开术的长度。需要注意的是，虽然HRM在确定肌切开长度存在重要的意义，但HRM、内镜检查和食道造影可能在测量标志物的位置和痉挛性食管的长度方面存在重大不一致性，在采用这些辅助技术确定肌切开术长度时应谨慎[33]。一项关于贲门失弛缓症的系统评价[34]中指出，肌切开长度在一定程度上取决于HRM，对于Ⅰ型或Ⅱ型门失弛缓症，一般建议采用6～8 cm长的肌切开术，而对于Ⅲ型门失弛缓症则建议采用更长的肌切开术[35]。然而，近期的一项荟萃分析[36]表明，肌切开术的长度，门失弛缓症亚型，既往治疗史和以前的LHM均不影响POEM术后GERD的发展，也证实了POEM术后GERD并不是临床问题[37]。

从上述学者做的研究中可以得出，对于Ⅰ型和Ⅱ型的贲门失弛缓症，较短的肌切开术既可以达到较好的临床效果，Ⅲ型贲门失弛缓症要达到较好的临床效果，可能需要更长的肌切开。而对于Ⅲ型贲门失弛缓症，HRM的用于测量食管的痉挛段来选择肌切开的长度也体现了较好的有效性。

综上所述，在近年来的研究中，虽然研究的长度分组细节不一样，但较短的肌切开术足以获得和标准POEM相似的临床效果，且手术时间缩短，便于操作，都被多数人认可。将HRM运用于确定肌切开术的长度，包括远端胃肌切开终点与食管的痉挛区域的确定，都具有显著的辅助效果，但其仍缺少进一步的临床数据和研究来证实，尤其对于Ⅲ型而言。对肌切开长度与门失弛缓症亚型的相关性的临床研究较少，不同亚型的压力特点和痉挛长度存在着明显的差异，这与肌切开术长度之间的关系也需要进一步的研究和分析。正如Bechara等[7]认为肌切开术可能需要针对每个患者量身定制，要达到最佳的治疗效果，需要将患者的食道造影、食管测压及内镜检查等与临床症状的严重程度相结合并具体分析，最大程度地减少不必要肌切开。苏义等[38]人也提到，针对不同分期的贲门失弛缓患者POEM均具有较好疗效，因其具有高度针对性及灵活性等特点，可根据食管高分辨率测压、超声内镜及常规内镜检查结果选择切开范围及部位。这也进一步证实了肌切开术并不是单独的一个范围或数值，目前较多数学者接受的可取得较好临床效果的短肌切开术可能并不是适合所有的亚型，这也需要大量的数据以及临床研究的进一步分析。而近期的荟萃分析指出总肌切开术长度的变化对于POEM治疗贲门失弛缓的临床成功率没有影响，具体的食管肌和胃肌切开的长度因数据的缺乏无法确切指出[26]，因此未来需要更多的研究以及临床数据来明确。