难治性胃食管反流病的中西医诊治进展

张楠,程艳梅,2 ,王磊

【提要】 胃食管反流病(GERD)为常见的上消化道疾病，其发病率在逐年上升。尽管质子泵抑制剂(PPI)在治疗GERD的方面有显著效果，但仍有高达30%的GERD患者会继续出现反流症状甚至完全无效，即难治性GERD患者。因此，难治性GERD治疗方法的多样性，以及对各种治疗方法的个体化选择也就成了患者和临床医生关注的问题。本文就难治性GERD的诊断和中西医治疗的相关进展进行述评，旨在提高临床对难治性GERD的认识和治疗方案的管理。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，其发病率有逐年上升的趋势[1]。长期以来，质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)一直是治疗GERD的首选药物，在治愈食管黏膜糜烂方面非常有效，并能控制大多数GERD患者的症状，长期应用的安全性也较好。然而，仍有高达30%的GERD患者，尽管治疗中给予了足量PPI，却仍然会继续出现反流症状甚至完全无效[2]，即难治性GERD患者。在难治性GERD患者受长期症状困扰的同时，临床医生越来越多地受到顽固的、典型的GERD症状的挑战。本文将对难治性GERD的诊断和中西医治疗作一综述。

1 难治性GERD的定义及中医认识

目前，难治性GERD的定义尚未统一， 在2014年共识中被定义为：采用双倍剂量PPI治疗8～12周后，烧心和(或)反流症状无明显改善。推荐证据等级为高质量[3]。2016亚太共识提出，对至少8周标准剂量的PPI治疗无效的患者称为难治性GERD[4]。目前各位学者对难治性GERD定义的主要差别在于服用PPI的剂量和时间[5]。

GERD的中医病名为“吐酸”、“食管瘅”。 病位在食管、胃，与肝胆脾关系密切。基本病机是肝胆失于疏泄，胃失和降，胃气上逆[6]。

2 难治性GERD产生的原因

引起难治性GERD的原因是多因素的，目前认为抑酸不充分、弱酸反流、食管清除能力下降以及食管高敏感性等机制可解释其顽固性[7-9]。除此之外，患者依从性低也是产生PPI抵抗的重要原因。研究显示，GERD患者中，有47%的依从性比较低，主要表现为不恰当的服药时间、剂量和次数等[10]。故在GERD治疗过程中，临床医生应该关注患者的依从性，尤其是饱受症状折磨，情绪焦虑、抑郁者，需立即进行心理疏导和干预。另外，对PPI抵抗者在进一步检查前均应进行依从性评价，以排除由于患者依从性差带来的治疗失败。

3 难治性GERD诊断

目前对于GERD，特别是NERD，临床上主要与功能性烧心(functional heartburn, FH)和食道高敏感(reflux hypersensitivity, RH)鉴别。其中，随着2016年ROME Ⅳ标准的更新[11]，对于具有典型烧心症状、内镜检查呈阴性，活检正常，且排除了其他食管疾病的患者，可以分为NERD、RH或FH。大部分GERD、RH和FH通过症状、内镜、高分辨率食管测压的结果难以区分，2018年“里昂共识”提出24 h动态pH-阻抗监测是诊断GERD的“金标准”，强调了酸暴露时间和反流-症状相关性对于诊断的重要性[12]。多项研究表明，对于这三类难以分辨的患者，可通过24 h动态pH-阻抗监测，结合酸暴露结果和症状与反流的关系进行鉴别[2, 13-15]酸暴露异常，不管症状和反流相关与否，都可直接诊断为NERD；酸暴露正常，且症状与反流相关，即为RH；酸暴露正常，且症状与反流不相关，则为FH。

尽管研究表明，24 h动态pH-阻抗监测的应用，增强了从GERD患者中检测出FH患者的能力[16]。但是，Calabrese C等[17]也发现了检查带来的固有局限性，如：由于饮食习惯和体力活动的变化，食管酸暴露时间呈现出生理性的日常变化；单日监测中报告的症状往往缺失或很少，降低了反流关联指数的可靠性；患者经常感到不适，并采取更久坐的生活方式，从而减少了引发反流活动的频率。一项试点研究中，Jovov等[18]对29例胃镜阴性烧心患者进行食管活检，评估食管活检组织中的E-钙黏蛋白的羧基(C)末端片段CTFs或血清中的E-钙黏蛋白的氨基(N)末端片段NTFs的水平，结果发现，当胃灼热对PPI有反应时，升高的血清NTFs下降到正常水平。这些数据提示，E-钙黏蛋白的裂解产物可能是NERD的生物标志物。但该结论还需要更多的数据来评估和证实。

4 难治性GERD的西医药物治疗

由于产生难治性GERD的机制复杂，因此，其治疗应尽可能根据发病机制、患者情况和喜好采取个体化调整。

4.1 PPI治疗

对于难治性GERD，PPI治疗仍是基础治疗。抑酸治疗主要是针对24 h动态pH-阻抗监测显示酸暴露异常的患者。临床上对于每天1次PPI治疗失败的患者，常用的策略是切换PPI类型或将PPI剂量增加一倍。而对双倍剂量治疗效果不满意的患者，目前并无证据支持再增加PPI的剂量。一项meta分析发现，在预期的治疗效果方面，不同PPI类型之间的疗效差异可以忽略不计[19]。且长期抑酸有可能导致不良后果，包括易引起骨质疏松或停药后易复发等。因此，有研究提出，如果PPI治疗没有合适的适应症，如功能性疾病(抑酸本就不会产生帮助)或收益小于风险，则提示应停用PPI抑酸疗法[20]。长期使用PPI对于肠道功能和整体健康是否有影响，现阶段专门评估这方面的研究非常有限。最近一项研究发现，PPI使用时长超过10年(包含)的人群中，患结直肠癌、肝癌和胰腺癌的风险均有所上升[21]。

4.2 钾竞争酸阻滞剂(P-CAB)

钾竞争酸阻滞剂(P-CAB)是一类新型的酸抑制剂，其抑制质子泵功能的机制与PPI不同。P-CAB通过与H+-K+-ATP酶的钾结合位点竞争结合而可逆地抑制质子泵。由于P-CAB被迅速吸收，因此据称与PPI相比，起效更快[22]。在几种常见的P-CAB中，沃诺拉赞(vonoprazan)已成为研究最深入的化合物，可以实现更强的酸抑制和更长的持续时间[23]。研究表明，对于PPI难治性GERD患者，和在RE的愈合和症状的改善方面，vonoprazan同样有效[24-26]。Niikura等[27]的临床研究显示，治疗方案从PPI转换为vonoprazan后，PPI耐药的NERD患者的反流症状得到明显减轻，而不良事件并未增加。由此提出，vonoprazan是难治性GERD患者有利的治疗选择之一。但此结论需要更高质量和更大样本的随机对照实验进一步证明。

4.3 抗一过性下食管括约肌松驰(TLESR)药物

抗一过性下食管括约肌松驰(Anti-transient lower esophageal sphincter relaxation,TLESR)是引起胃内容物反流入食管最主要的机制，除了酸反流以外，反流症状的产生与弱碱反流也密切相关[28]。从机制上分析，抗TLESR药物能为NERD患者，特别是非酸反流事件异常高的患者带来明显益处。目前，临床上应用的抗TLESR药物并不多，其中具有代表性的是巴氯芬(Baclofen)和Lesogaberan。有研究表明，这两种药物都能够有效减少TLESR发作和反流事件，增加下食管括约肌(Lower esophageal sphincter,LES)压力和缓解反流症状[29-30]。但是Clarke等[31]提出，巴氯芬虽然可以减少反流事件的数量，但它也降低了食管二次蠕动的频率和启动，这反过来又可能反常地增加反流液与食管黏膜的接触时间，这可能会减轻TLESR效应，加之巴氯酚不良反应严重，Lesogaberan的应答率低，由此也解释了一些临床试验结果中抗TLESR的药物未达到预期效果的原因。因此，抗TLESR药物更详细的机制及更安全有效的新型药物有待进一步研究。

4.4 减少夜间酸突破

对于夜间酸突破者，在每日2次PPI的基础上，睡前加服H2RA，能够使夜间反流症状得到改善，睡眠受到的干扰减少[32]。但是由于其耐药性，添加H2RA的益处可能会随着时间的推移而减弱[33]。

4.5 促胃肠动力药

理论上，对于GERD患者来说，促胃肠动力药是种“对因”的治疗选择。促胃肠动力药能促进食管对反流物的清除，且能增加LES压力，并刺激胃排空速率。Cho等[34]联合使用莫沙必利与PPI治疗GERD患者，4周后发现患者的食管收缩性得到改善，提示在PPI治疗的基础上增加促动力作用的药物对GERD患者是有用的。Acotiamide是一种新型的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，具有促胃动力的作用，Yamashita等[35]对70例持续反流症状的GERD患者给予Acotiamide 300 mg/d或安慰剂2周，结果发现Acotiamide组整体治疗效果(OET)改善率为29.6%，明显高于安慰组的7.1%。3例对PPI反应不完全的GERD患者在加用莫沙普利后，GERD症状得到较好的控制[36]。但是，也有研究表明，联合应用PPI和莫沙必利比单独使用PPI提供的额外益处的证据并不够充分[2]。目前，难治性GERD患者使用促胃肠动力药后的确切效果尚需进一步研究证实。临床上并未将促胃肠动力药作为治疗GERD的一线药物，一般只在抑酸治疗不满意时才考虑联合使用。

4.6 保护黏膜药

海藻酸盐是一种多糖类聚合物，作用机制主要是通过与酸袋中的胃酸结合，并在数分钟内即可形成一种中性的黏稠凝胶，这种屏障状凝胶可防止GERD中的酸反流。在具有严重或突破性症状的PPI无反应的GERD患者中，海藻酸钠可与PPI结合使用，以改善症状和减少反流事件[37]。一项多中心、随机、双盲试验发现，Essox(一种生物粘附剂)与PPI治疗具有协同作用，添加到酸抑制剂中的黏膜保护剂可以改善NERD患者的症状和HRQL得分[38]。在一项多中心、随机的安慰剂对照研究中，134名有难治性GERD症状的患者接受了每天1次的PPI治疗，作为补充治疗，结果显示海藻酸盐混悬液降低了烧心的严重程度和频率、反流频率以及出现夜间症状的天数[39]。一项研究腰果胶(一种标准化生物聚合物)在人食管黏膜和实验诱导的NERD小鼠中的作用的实验发现，由于其粘性和抗炎特性，长效黏膜保护药物也许可作为GERD患者一线或辅助疗法[40]，尚须进一步探索。

4.7 神经调节剂

食道对酸的高敏感性被认为是难治性GERD患者，尤其是持续存在与非酸反流相关症状的患者产生的重要机制。因此，对食管高敏感性和食管功能性障碍和(或)有焦虑和抑郁情绪的患者来说，神经调节剂是一个很好地选择。常用药物包括三环类抗抑郁药(如去甲替林)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀)，主要通过影响中枢神经系统中的疼痛处理通路来潜在地改善食道超敏反应。氟西汀可以显著改善难治性GERD患者的烧心症状，且酸暴露正常患者比酸暴露异常患者的疗效更好[41]。目前三环类抗抑郁药治疗食道高敏感的临床效果尚未得到证实[42]，但它们却提示了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的潜在益处，特别是对酸暴露正常的患者。

5 难治性GERD的中医诊治

对于难治性GERD，国内尚未无中医辨证分型的一致意见，目前临床上参考的是GERD的辨证分型。在2017年GERD中医诊疗共识[6]中，分为肝胃郁热证、胆热犯胃证、气郁痰阻证、瘀血阻络证、脾虚湿热证及中虚气逆证6个证型。2017年GERD中西医诊疗共识[43]中，该病被分为肝胃不和证、肝胃郁热证、中虚气逆证、寒热错杂证、痰湿内阻证及气虚血瘀证。虽然目前对于GERD中医辨证分型的意见尚未统一，但是肝胃不和证和肝胃郁热证二证却是被绝大多数临床医生所认同的[44-47]。该结果与上述二证在临床上GERD患者中所占比例最大的特点也比较符合。

刘春芳等[48]研究表明，103例难治性GERD患者中气郁痰阻证，及胸骨后疼痛不适、嗳气、咽喉梗阻感及呛咳的发生率明显比对PPI有效的GERD患者的发生率高(P均<0.05)。张娇等[49]采用Crosstabs方法分析GERD常用方剂及药对规律，发现对肝胃不和证和痰气交阻证，分别用柴胡疏肝散、半夏厚朴汤治疗疗效显著。另外，在药对方面，含有黄连-吴茱萸药对的方，对肝火犯胃证，尤其是对肝胃郁热证效果较好；含有芍药-甘草药对的方，对于GERD出现的胸骨后疼痛疗效甚佳。以上结果可能对GERD选方用药提供更规范合理的依据，具有一定的实用价值。

除了以上经典方药，基于对难治性GERD主要病机认识的侧重不同，各医家的效验专方在临床上也能取得较好的效果。如王高峰等[50]用疏肝和胃方加减治疗81例难治性GERD患者，治疗组用疏肝和胃方加减，对照组用雷贝拉唑和莫沙必利，治疗前后两组的生理功能、身体疼痛、精神心理等差异均具有统计学意义。除此之外，调中化湿汤、加味左金丸、化肝煎等方也被研究证明在难治性GERD患者中疗效确切，不良反应较少[51-53]，具有很好的应用前景。

针灸的应用也为难治性GERD提供了有效途径。研究显示，电刺激足三里穴和内关穴能降低难治性GERD的弱酸反流，与PPI联用效果更好[54]。也有研究发现，针刺难治性GERD患者督脉背段T3～T12棘突下的疗效较好，比埃索美拉唑镁肠溶片更能减少典型症状，提升患者生活质量[55]。李艳等[56]基于“脾肺并治”理论取穴，PPI联合针刺治疗难治性GERD，结果发现，治疗组的总有效率为86.7%，与单用PPI组(70.0%)相比，表现出较好的优势。除了针刺，穴位的贴敷、注射、埋线、灸法等治疗方法在尽管在GERD患者中有应用[57]，但总体来说，在治疗难治性GERD方面，样本量少，缺乏长期的疗效观察，今后有必要进行更长时间的临床观察并深入探讨其机制。

6 总结

目前对于难治性GERD的相关研究较少，尚未建立中西医诊疗共识。但由于产生难治性GERD的机制复杂，单一的治疗方案并不能满足临床需求，其治疗应尽可能根据发病机制、患者情况和患者喜好进行个体化治疗。临床上可以在治疗前尽早行24 h动态pH-阻抗监测，其监测结果可以提示导致难治性GERD症状的许多不同的病理生理机制，以及为排除反流高敏感、功能性烧心等其他疾病提供信息，并帮助我们选择治疗方案，包括新型的和更强的抑酸药、动力调节药、保护黏膜药或抗反流药物，以及针对内脏高敏感的相关药物。另外，由于PPI试验特异性低，且24 h动态pH-阻抗监测等检查也具有一些局限性，因此临床还需客观的血清生物标记物，可以更准确鉴别NERD患者和FH患者，并预测PPI治疗的反应，E-钙黏蛋白的裂解产物可能是NERD的生物标志物。

作为新型酸抑制剂，沃诺拉赞似乎是PPI耐药的GERD患者，尤其是对酸暴露异常患者来说，未来非常有前景的一种治疗选择。睡前服用H2RA可能是报告夜间症状严重和(或)突破性夜间酸暴露的患者缓解夜间症状的方法。抗TLESR药物，可以尝试用于PPI难治性GERD，特别是在出现TLESR、反流事件数量增加和反流的患者，但是仍等待研发出需要更安全有效的新型药物。对食管高敏感性和(或)有焦虑和抑郁情绪的患者来说，神经调节剂也是可供选择的药物之一。由于安全性较好，促胃肠动力药和黏膜保护剂可成为PPI治疗的辅助用药。

相对于西医较为局限的治疗方法，中医治疗的整体观念、辨证论治以及对症下药，可以根据难治性GERD患者不同症状的侧重进行灵活加减，配合针灸和推拿等方法，可有效缩短治疗周期，对于缓解顽固症状，减少患者心理负担具有很大优势。但不足是，在中医治疗的药物中，往往无明显的具有直接抑制胃酸或保护黏膜作用的药物，这可能会导致中药治疗起效比较缓慢。另外，各医家对疾病的认识角度和程度不一，也可能会影响疗效。

针对难治性GERD，未来研究的重点和难点将会侧重在：进行更大规模的随机对照研究、建立更加统一客观的诊疗标准以及优化中西医结合治疗方案等方面。