ERCP在肝移植术后胆管结石合并胆道感染中的应用进展

吴静怡，吉建梅，龚彪

【提要】 肝移植近年来在我国发展迅速，随之产生的胆道并发症仍是不可忽视的问题。早期诊断并及时、充分的处理肝移植术后胆管结石合并胆道感染具有重要意义。内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)具有方便、安全、有效、创伤小等优点，是目前的一线治疗方法。本文对ERCP在肝移植术后胆管结石合并胆道感染治疗中的应用进行回顾与讨论，指出诊疗过程中应注意的相关问题，提出可以联合中医药治疗以提高其疗效。

肝移植是终末期肝病最有效的治疗手段，随着移植技术的不断革新，供受体标准化匹配系统的日趋完善及免疫治疗方案的进一步优化，目前我国已成为仅次于美国的第二移植大国，每年手术超过6 000例次[1]。据国内相关报道，肝移植术后第一年生存率超过85%，5年生存率已超过75%[2]。但胆道并发症作为肝移植术后最主要的并发症，发生率仍可高达23%[3]。这不仅严重影响肝移植手术疗效和患者生存质量，甚至可能导致患者不得不接受二次移植。胆道并发症中最常见的类型有胆道狭窄、胆漏和胆管结石。据统计有5%～10%的患者有胆管结石[4-5]，且容易伴随黄疸、皮肤瘙痒和发热等胆道感染症状，而反复的胆道感染会造成肝移植受者胆道梗阻、胆汁淤积，最终导致移植肝功能严重受损，因此肝移植术后胆管结石合并胆道感染需尽早识别并加以干预。

内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)治疗肝移植术后胆道并发症具有方便、安全、有效、创伤小等优点[6-7]，且随着小肠镜的应用及ERCP附件设备种类的增多，使既往大量由于生理解剖改变导致内镜操作困难而只能选择经皮肝穿刺胆管引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)或外科手术的患者，现都可接受ERCP治疗。因此ERCP是目前肝移植术后胆道并发症的首选治疗手段[8]。

1 肝移植术后胆管结石合并胆道感染的发病机制

除外与缺血性损伤等移植技术因素相关外，肝移植术后患者胆管结石的形成与胆道狭窄，细菌感染和胆汁淤积密切相关。由于狭窄处的胆汁流动减少、黏度增加导致胆汁淤滞和细菌繁殖，因此结石通常在狭窄或狭窄上方形成,且易并发胆道感染。而反复胆道感染作为胆管结石的重要致病因素进一步促发胆管结石。另外,有研究证明环孢素等药物可通过抑制胆汁分泌、促进胆汁过饱和，而导致胆泥和胆管结石的形成[9]。其中，胆泥是由黏液、碳酸氢钙和胆固醇晶体的浓缩物及受损的胆管上皮脱落聚集所致，如果不经治疗也会发展为胆管结石。

肝移植患者胆道感染主要与胆道支架置入、反复胆道干预及胆肠吻合有关[10]。国外学者研究发现肝移植患者与非移植患者胆汁标本的微生物谱完全不同，肝移植患者胆汁培养中最常见的病原菌是以肠球菌为代表的革兰氏阳性菌，其次是以大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为代表的革兰氏阴性菌和念珠菌；而非移植患者的胆汁培养中，则主要是大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌等革兰氏阴性菌[11]。江涛等[12]通过对比肝移植术后不同时期出现胆道感染的患者的胆汁标本，发现术后不同时期的病原菌谱有显著不同，提出肝移植术后胆道感染的病原菌谱会随时间推移而发生变化；肝移植术后患者早期胆道感染以革兰氏阴性杆菌为主(72.2%)，后期革兰氏阳性球菌感染比例明显增高(53.8%)；他们认为这种细菌谱的变化，与肝移植术后长期使用抗革兰阴性杆菌为主的第三、四代头孢菌素或广谱青霉素等抗菌素导致的细菌耐药及反复多次的侵入性操作引起的逆行感染及菌群变化有关。

2 肝移植术后胆管结石合并胆道感染的处理方法

非肝移植胆管结石患者的内镜处理目前主要通过括约肌切开或柱状球囊扩张、取石网篮或取石球囊取石，必要时通过机械碎石、塑料支架置入及鼻胆管引流等方法达到治疗目的。而肝移植术后患者情况往往更为复杂，需分别进行讨论。

肝移植术后胆管结石诊断明确的患者，首先根据胆道狭窄程度及狭窄类型将患者分为三类，分别是无狭窄的肝移植术后胆管结石、吻合口狭窄伴胆管结石和非吻合口狭窄的胆管结石。无胆道狭窄患者的ERCP处理方法与非肝移植胆管结石患者相同，在乳头切开或柱状球囊扩张后仅使用取石球囊或网篮即可成功取石；伴有吻合口狭窄的胆管结石合并胆道感染患者的处理则需分步进行，首先需要解决作为“致病之本”的吻合口狭窄问题，待狭窄解除后再清除结石。扩张狭窄的吻合口一般需要定期(每3～4个月)行ERCP，以球囊扩张狭窄段并通过不断增加支架的数量及直径达到扩张目的[12]。非吻合口狭窄患者的胆管结石处理则较为困难，往往需要更多的ERCP疗程，且治疗效果相对较差。此时通常建议患者视具体情况选择PTCD、外科手术或再次肝移植术，ERCP仅作为再次肝移植的过渡性治疗方式[13]短期内缓解患者临床症状。

针对合并的胆道感染，应在ERCP术中常规留取胆汁，根据胆汁培养及其药敏结果指导抗生素的使用。临床工作中在胆汁培养或血培养明确病原菌前，需经验性抗感染治疗，可优先选用在胆道内浓度较高的抗生素,如头孢哌酮-舒巴坦等，最终依据药敏试验结果调整相应的敏感抗生素[14]。除口服或静脉使用抗生素外，有研究指出ERCP术中胆道冲洗也是治疗胆道感染的有效手段[15]。在使用抗生素积极抗感染治疗的同时，应尽可能保证胆汁引流通畅，一般在排除相关禁忌症后常规留置鼻胆管。

3 肝移植术后胆管结石合并胆道感染的ERCP术后并发症

ERCP术后常见胰腺炎、感染、出血及穿孔等并发症，其发生率为4%～12%[16]。国外的多项单中心研究均表明，ERCP术后并发症的发生率在肝移植患者与非肝移植患者中没有明显差异[17-18]，且肝移植患者ERCP术后并发症的严重程度一般不高。这可能与肝移植患者长期免疫抑制及术前预防性抗生素的使用抑制了炎症反应、既往括约肌切开和胆道支架的置入使胆道插管相对容易且创伤较小等因素有关。由此进一步支持我们在临床工作中选择ERCP作为肝移植术后胆管结石合并胆道感染患者的首选治疗手段。

此外，针对ERCP支架置入患者术后常见的支架堵塞及移位问题，常通过放置多根支架，及时取出或更换支架及考虑使用覆膜自膨式金属支架以降低堵塞及移位的几率。随着内镜微创的发展绝大多数ERCP术后并发症都可由内窥镜解决而无需外科手术。

4 肝移植术后胆管结石合并胆道感染的治疗思考

肝移植患者出现发热、黄疸或右上腹疼痛的症状，超声、CT、MRCP等影像学有胆管结石阳性表现，同时伴肝酶升高，结合胆汁培养及血培养的结果，除外免疫排斥反应和其他感染源后，可明确诊断为胆管结石合并胆道感染。值得注意的是，由于肝移植患者本身的特殊性，我们在诊疗中需注意以下几点：①考虑到免疫抑制等因素，肝移植术后胆管结石合并胆道感染患者常缺乏特异性临床表现，即使在病情迅速恶化的情况下，与胆道梗阻或胆管炎相关的实验室指标也时常无明显异常。因此在临床工作中，应结合实际情况适当降低相关检测指标的阈值，及时给予相应处理，以免延误病情。②在3～4个月支架置入治疗的周期内，患者若出现寒战高热，肝酶异常等胆道感染征象，在明确支架在位的前提下，考虑其临床症状由一过性逆行感染所致者，可仅予抗感染治疗及随访观察病情变化。除非感染短期内频繁发作，否则无再次ERCP手术指征。③胆汁标本取样时的交叉污染、导管上的定植菌及术前抗生素的使用等因素均会影响到胆汁培养的结果，在针对性应用抗生素时，不应过分依赖微生物培养结果。④虽然在健康个体中，胆汁应是无菌的，但肝移植术后患者的胆汁标本中往往有阳性发现，这可能与免疫抑制、胆道梗阻及支架置入等导致的细菌定植有关。此时抗生素使用的目的不在于根除胆汁中的所有微生物，而主要是治疗或预防全身性感染并发症，因此，待所有胆道感染的征象消失后即可停药。

有关如何提高肝移植患者ERCP治疗效果的探索正在不断推进，关于肝移植围手术期中医药的应用也在逐步深入，已有初步研究发现冬虫夏草、大蒜及百令胶囊等能有效防治肝移植术后感染[19]。由此引发ERCP联合中医药治疗肝移植术后患者胆道并发症的思考，国内学者进一步研究发现内镜联合中药治疗原位肝移植术后吻合口狭窄合并梗阻性黄疸的疗效显著(P<0.05)，且治疗组(内镜联合中药治疗)和对照组(仅内镜治疗)胆管结石的复发率存在明显差异(P<0.05)，因而认为内镜联合中药治疗不仅疗效显著而且可明显降低胆管结石的复发概率[20]。

诚然，ERCP也并非适用于所有患者。如某些胆道存在明显成角、部分吻合口严重狭窄的患者，其内镜治疗效果非但不理想，还会由于反复内镜操作增加胆道感染的风险，从而加大了手术难度，大大降低再次肝移植手术的成功率。此时需考虑选择PTCD或外科手术等其他治疗方法。

5 问题与展望

ERCP可作为肝移植术后胆管结石合并胆道感染患者的首选治疗手段，但目前我们在临床诊疗过程中仍面临很多问题，如针对肝移植术后患者的ERCP操作相对复杂和困难，因此对内镜医师的技术要求较高。此外，因其不易根除且易于复发，内镜治疗周期可能较长，临床还需综合成本考虑，权衡选择处理办法。

中医药目前在器官移植领域也已有了较为广泛的应用，但由于联合中医药治疗方法提高疗效及改善预后的相关研究结果尚缺少可靠的大样本研究，我们对其临床意义及价值仍无法掌握。因此，未来需进一步研究明确其中机制并证实有效性，以期在临床实践中为肝移植患者带来更好的疗效。