前沿进展：以国际化视野探索中国意识障碍研究与转化道路

孙玲秀，刘晓晨，王安琪，杨 昊，狄海波，STEVEN Laureys，2

(1.杭州师范大学 国际植物状态和意识科学研究所，浙江 杭州 311121；2.比利时列日大学 GIGA意识研究组昏迷科学团队，比利时 列日 4000)

2021年2月28日，由杭州师范大学国际植物状态和意识科学研究所主办的意识障碍精准评估及临床应用论坛暨国家自然科学基金重点国际(地区)合作研究项目第一轮培训会在线上线下同时召开。国际意识研究协会(Association for the Scientific Study of Consciousness，ASSC)、比利时列日大学Steven Laureys进行主题为《昏迷医疗新进展》和《用神经科学优化脑损伤临床管理》的前沿报道，介绍了近年来该领域的主要研究进展，并提出目前面临的挑战：如何将神经科学知识转化为更好的脑损伤临床管理。

1 意识障碍评估的研究进展

1.1 概述 意识存在觉醒(arousal)和觉知(awareness)两个维度。觉醒使机体维持一定的兴奋状态，是大脑意识内容活动的基础。觉知即意识内容，涉及自我及环境[1]。一些严重脑损伤患者在昏迷期表现持续闭眼、无觉醒和觉知。急性期后，床边行为评估发现部分患者出现以睁眼为代表的觉醒，但无觉知，这类患者被称为无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)[2]或植物状态(vegetative state，VS)[3]。当患者出现最小的但清晰可辨的意识行为时，则认为其进入最小意识状态(minimally consciousness state，MCS)[4]。根据患者是否保留与语言相关的行为将MCS患者分为MCS-患者(具有物体定位、视觉追踪、自主性运动反应等能力)和MCS+患者(对指令有稳定反应、识别物体、语言表达可理解等能力)[5-6]，以方便对DOC患者进行细化分类管理。当患者可以正确使用物品或进行功能性交流，则认为该患者意识已经恢复，将其定义为脱离最小意识状态(emerge from minimally consciousness state, EMCS)。床边行为评估依赖于患者的反应能力，DOC患者因神经系统障碍可能导致失语、肌肉瘫痪、失明、听觉通路受损或觉醒水平波动使行为评估结果受到影响[7]。近年来，神经影像学和电生理技术迅速发展。大量研究结果[8-12]显示，一些床边行为评估无反应的患者在一些任务范式中(如想象打网球)，可通过调节大脑代谢活动对指令进行反应，并将这类行为学证据和脑功能影像学证据不一致的患者定义为MCS*患者[7]。MCS*患者包括认知运动分离(cognitive motor dissociation，CMD)[8-9]和高级皮层运动分离 (higher-order cortex motor dissociation，HMD)[9]等。

1.2 意识障碍行为学评估 临床行为学评估具有实用性、成本低、方便床边评估等优势，是评估DOC患者意识水平的首选方法[13]。欧洲神经病学学会关于昏迷和意识障碍的诊断指南中推荐昏迷恢复量表修订版(coma recover scale-revised，CRS-R)为首选量表，在患者各个阶段进行使用。FOUR量表则更被推荐用于评估ICU中的DOC患者，其测试时间短于CRS-R量表。另外，WHIM量表、SMART量表也可以用于分辨患者的意识障碍水平[14]。但上述量表测量的准确性仍需提高，即使使用最优的CRS-R量表，误诊率仍高达32%[13,15]。Wannez等[16]研究表明，对慢性意识障碍患者进行多次CRS-R评估可获得更为准确的诊断结果。另外，Cheng等[17]研究发现，相比其他声音刺激，患者对自己的名字更敏感；而相对其他物品刺激，使用镜子进行视觉追踪更适合[18-19]。比利时COMA SCIENCE GROUP团队在CRS-R量表的基础上进行优化，开发出意识障碍简化评估量表(simplified evaluation of consciousness disoders，SECONDs)[20]以缩短测试时间，目前该量表的中文版和其他语言版本正在进行多中心验证。

1.3 意识障碍神经影像学评估 意识障碍领域中常用的影像学技术包括功能磁共振(functional magnetic resonance imagery，fMRI)、PET-CT、功能性光谱技术(functional near-infrared spectroscopy, fNIR)等。神经生理学技术包括脑电图EEG、事件相关电位ERP、TMS-EEG等[21]。目前fMRI研究范式主要包括静息态(在无外部刺激的情况下，测量受试者的自发脑功能活动)和任务态范式。任务态范式又分为主动范式(患者通过想象等主动方式执行任务时，测量其特定脑区信号能否被有意识调节)和被动范式(受试者在被动执行任务时，测量其大脑对外部感觉刺激的反应)[22]。Coleman等[23]采用听觉刺激被动范式进行fMRI检测，研究结果显示大约50%的UWS或MCS患者可对声音产生正常或接近正常被试者的反应，部分DOC患者可以理解一些词的含义，少数患者甚至可以理解语言。Davis等[24]使用fMRI和麻醉剂检测大脑对语言的反应，研究表明仅靠大脑视级听觉皮层的激活并不能用于检测DOC患者的意识水平，联合额顶网络的激活似乎是意识的一个指标。这些研究显示简单的涉及语言甚至语言理解的被动范式很难真正决定DOC患者行为学上的诊断，但预后价值显著，DOC患者大脑网络激活程度与恢复的可能性成正相关[23-24]。Naci等[25-26]通过悬疑电影片段、惊险情节音频等引起不同个体产生相同的意识体验，用于检测慢性期甚至急性期DOC患者的意识水平。狄海波等[27]使用唤名范式fMRI研究显示呼唤患者名字可以引发MCS患者和部分UWS患者不同的大脑激活，且初级皮层和高级联合皮层同时激活的UWS患者预后更好。除了使用被动范式，Edlow等[9]通过主动范式(如想象打网球或想象空间移动任务)测量特定脑区信号是否被有意识调节。Abdalmalak等[28]通过近红外功能成像技术fNIR使用主动范式的研究表明，fNIR可以达到与fMRI类似的结果。Claassen等[10]使用握手、松手更为简单的运动想象任务，利用EEG床边检测急性脑损伤无反应患者的脑活动。Kondziella等[29]关于主动范式的Meta分析显示，约15%的UWS患者可以通过调节大脑活动来遵循指令。但数据处理和信息解码的过程中造成的大量假阴性结果，导致患者意识水平被低估[7,30]。临床中，静息态的FDG-PET比fMRI对DOC患者的诊断更敏感[7,31]。Stender等[31]使用PET研究显示额顶网络代谢保存多的UWS患者预后更好。Thibaut等[32]研究显示，通过组分析发现DOC患者大脑代谢水平与正常被试者存在差异，且不同意识水平的DOC患者个体间局部脑区代谢存在差异性。

2 意识障碍的临床转化进展

越来越多的研究[33-35]表明，UWS患者治疗情况有所好转。Laureys等[3]认为应使用无反应觉醒综合征替换具有暗示性色彩的术语——持续性植物状态。大脑可塑性理论、现代神经影像技术、不同的脑扫描结果，这些从科研向临床转化的数据也向我们展现了部分DOC患者具备重拾有价值生活的可能性。

2.1 多模态诊断评估 临床上37%～45%的UWS/VS的患者被误诊[13,36]。近年来，功能神经影像学技术迅速发展，为DOC患者的客观诊断提供了新的证据。临床所用评估手段各有优势和局限性：fMRI可通过大脑血氧水平的变化量化大脑功能，提供高分辨率的结构成像和功能成像，但对运动伪影非常敏感，从而影响DOC患者诊断结果。PET对DOC患者诊断敏感性较高，但需注射微量放射药物，检查次数受限制。fMRI和PET对仪器设备要求高，场所固定，不适合床边评估。EEG可以检测神经细胞电生理活动在大脑皮层或头皮表面的总体反映，时间分辨率高、方便移动、适合床边评估[37]，但空间分辨率不如fMRI、也易受伪迹干扰。欧洲神经病学学会关于昏迷和意识障碍的诊断指南建议通过完整的意识评估程序提高诊断准确率。使用标准化量表进行多次行为评估[14](如10天内对慢性DOC患者进行5次CRS-R评估)，使用优化且适用于临床的神经影像和神经电生理范式来检测严重脑损伤患者残余的认知功能。通过优化算法对神经影像和神经生理学得到的数据进行处理，以此平衡假阴性率、假阳性率。通过整合神经影像学结果、临床行为学检查的多模态诊断，可帮助临床医师得出较为全面、客观、可信的诊断结果，有利于对DOC患者进行临床决策和后续治疗。

2.2 分类精准治疗 基于精准评估对DOC患者进行分类管理。对于一些意识已完全恢复，因运动输出障碍导致无行为反应的患者应积极防治并发症。可尝试将脑-机接口、智能上下肢机器人等新技术应用于DOC患者交流和运动功能康复。根据DOC患者的意识障碍程度来制定促进意识恢复的个性化治疗方案。目前DOC治疗方法包括药物治疗和非药物治疗。研究显示[36]，金刚烷胺、唑吡坦、巴氯芬、咪达唑仑等药物被用于改善意识障碍患者的意识状态和功能恢复，其中金刚烷胺是目前唯一具有二级临床证据的药物。Sanz等[33]的药物临床试验显示，阿扑吗啡也可用于病程早期以提升DOC患者量表评分和增强其脑代谢活动。非药物治疗包括无创性和有创性大脑刺激技术等。无创性大脑神经刺激技术包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)、重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)、低强度聚焦超声脉冲(low intensity focused ultrasound pulse)、迷走神经刺激(vagal nerve stimulation，VNS)等[36]。tDCS是唯一在MCS患者群体多个随机对照试验中显示出临床效果的干预措施。Schiff等[37-38]研究表明，使用有创性大脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)刺激中央丘脑区域可以促进一些慢性DOC患者的晚期功能恢复。Adams等[39]、Gottshall等[40]研究显示中央丘脑DBS可以调节DOC患者的睡眠觉醒结构。目前还需通过大样本随机对照试验、优化参数(如目标区域、频率、刺激的持续时间)来验证这些大脑刺激技术的有效性。

3 国际前沿报告对我国意识障碍领域研究的启示

3.1 提高对DOC患者的诊断水平 为应对不断增强的临床和社会诉求，中国意识障碍领域的研究越来越深入。如何准确评估严重意识障碍患者意识水平并在此基础上来正确管理这类患者，已经成为目前医疗界面临的一大难题。除了神经影像学(磁共振、PET等)和电生理学(脑电图、经颅磁刺激)等辅助手段以外，基于行为量表的行为学方法是临床意识诊断的“金标准”[34]。每种检查方法都有各自的优势和局限。因此联合多种手段，对DOC患者进行多模态精准诊断至关重要[18]。

3.2 合作提高转化效率 推进意识障碍的国际分类诊断标准让研究者达成共识可以使研究效率更高。通过共同探讨研究进展、整合新技术可加快科研向临床的应用转化。我们需要建立多中心、跨学科的合作模式，让临床医护人员、基础医学研究人员、工科技术人员等不同背景的人员交叉合作，共同进行多中心临床研究，通过建立统一的数据库来共享专业技术，使产学研高效率转化。最终，通过新技术的应用来降低意识障碍和闭锁综合征患者的误诊率，优化其治疗。

3.3 意识障碍科学研究及临床应用方向 应积极开发特异性强、敏感性高的意识相关标志物来补充当前DOC患者的临床检查和神经生理影像学评估手段，提高临床意识的诊断和预后能力；发展并检验个性化的医疗和康复治疗手段，充分挖掘DOC患者的恢复潜力；探索符合实际的医疗伦理框架，切实为DOC患者和家庭提供帮助；构建一个由医护、科研人员、患者监护者组成的共同体来优化DOC患者的分类管理。

回顾意识障碍临床领域中神经科学的应用进展，将丰富的神经科学知识转化为更好的系统性脑损伤临床管理是对当前意识障碍临床体系提出的巨大挑战。目前，对意识恢复至关重要的关键脑区和神经机制尚未阐明[41]，对意识障碍患者进行的临床研究既可加快揭开意识神秘面纱的步伐，科研成果的临床转化又将为广大的意识障碍患者带来更大的福祉。