葡萄糖目标范围内时间：从指南角度看血糖达标

陆菊明

解放军总医院第一医学中心，北京 100853

《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》正式发布于2021 年《中华糖尿病杂志》第4 期［1］，指出葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）应纳入血糖控制目标。该指南参考了《TIR 国际共识（2019 版）》［2］的控制目标，2 型糖尿病（T2DM）患者的TIR 控制目标为>70%，但应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动。

1 《中国2 型糖尿病防治指南（2020 版）》将TIR纳入血糖控制目标的原因

1.1 什么是TIR

2009 年，Hermayer 等［3］发表“血糖均值目标范围内时间”的相关研究。2017 年，糖尿病先进技术及治疗（advanced technology and treatment of diabetes，ATTD）大会在《持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识》中就推荐TIR 用于临床试验血糖控制的关键指标之一［4］，2019 年2 月，ATTD 大会就TIR 的临床应用召开专家研讨会，形成共识文件《TIR（葡萄糖目标范围内时间）国际共识》。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 版）》采用了ATTD 大会制定的标准，指出TIR 的定义是24 h 内葡萄糖在目标范围内［3.9～10.0 mmol/L］的时间（通常用min 表示）或其所占百分比。

TIR 概念的提出，是相对于“高于目标范围时间（time above range，TAR)”及“低于目标范围时间（time below range，TBR）”而言［5］，TIR 强调血糖在目标范围内的时间，尽可能多的时间血糖达标；而TAR、TBR 强调尽可能少的高血糖时间或低血糖时间［6］。

1.2 TIR 产生的背景及临床意义

血糖监测是糖尿病管理重要组成部分，被广泛应用于临床。自我血糖监测（self monitoring of blood glucose，SMBG）仅仅监测点血糖，而SMBG无法精细反映全天血糖的波动变化。糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）反映了近3 个月的平均血糖，但无法提供关于低血糖、高血糖（包括时间、严重程度、频次）及血糖波动频次等重要的血糖信息。如HbA1c 为8.0%对应个体平均血糖水平是8.6～12.1 mmol/L。而且，HbA1c 不能很好的预测低血糖风险，有研究［9］显示，HbA1c<6.0%、6.0%～6.9%、8.0%～8.9%、≥9.0%的低血糖风险比分别为1.25（95%CI0.99～1.57）、1.01（0.87～1.18）、0.99（0.82～1.20）、1.16（0.97～1.38），表明HbA1c的高低不能预测低血糖发生风险，血糖控制良好及血糖控制差的患者都可能频发低血糖。IMPACT 研究同样显示，即使血糖控制良好的患者（HbA1c=6.8%），每天仍有大于200 min 的平均血糖小于3.9 mmol/L。此外，HbA1c 不能反映血糖变异，即便HbA1c 水平完全相同，不同患者间血糖波动仍存在较大差异，这种差异可以导致不同的临床结局，血糖波动越大，患者预后越差［8-11］。

CGM 技术的发展为全面评估患者血糖控制带来新的契机，而TIR 作为CGM 报告中评估血糖变异性的关键指标之一，在近年来也逐渐引起临床重视。首先，TIR 和T2DM 严重低血糖事件密切相关。DEVOTE 研究［12］（一项国际多中心、随机、双盲、阳性对照、事件驱动的心血管结局研究）发现，对比TIR<50%，TIR 在50%～70%的严重低血糖风险明显减少；如果TIR>70%，则严重低血糖风险更低（风险下降46%）。另外，TIR 与糖尿病微血管病变密切相关，TIR 每下降10%，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）发生或进展的风险增加64%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%［13］。其他研究［14］也得出了相似的结论，TIR 与DR 严重程度呈显著负相关（r=-0.147，P<0.001），随着TIR 四分位数的上升，不同程度DR 的患病率均显著下降（P<0.001）。除糖尿病微血管并发症外，也有研究证实TIR 与糖尿病患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）密切相关，基于DEVOTE 研究中7 637 例T2DM 患者8 点血糖谱数据，计算TIR（3.9～10 mmol/L）与长期临床结局的相关性。中位随访2 年，TIR>70%的患者首次MACE 发生风险低于TIR ≤70%的患者（HR0.74［95%CI0.60～0.91］；P<0.01），按基线特征调整后，这一相关性仍存在。此外，较低的TIR与T2DM 患者的全因风险和CVD 死亡率增加相关，TIR>85%、71%～85%、51%～70%、≤50%的全因死亡率调整风险比分别为1.0，1.23，1.30，1.83；心血管死亡率调整风险比分别为1.0，1.35，1.47，1.85［15］。再者，TIR 与糖尿病的神经病变密切相关。TIR 与糖尿病周围神经变呈负相关，TIR 每下降10%，周围神经病变风险增加25%［采用MNSI（密歇根神经病筛选问卷）对患者周围神经症状进行评估］［16］。探索TIR 与糖尿病的心脏自主神经病变（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）之间相关性的研究，证实在中国T2DM 患者中TIR与CAN 独立相关。TIR 与CAN 严重程度呈负相关（P<0.001），且独立于HbA1c，心脏自主神经病变越严重的患者TIR 越小［17］。

TIR 作为评估血糖控制的新参数，与长期血糖评估“金标准”HbA1c 的相关性如何呢？一项纳入18 项随机对照研究的系统性综述显示，在糖尿病患者中，TIR 和HbA1c 之间存在良好的线性关系（R=-0.84；R2=0.71），TIR 每增加10%（2.4 h/d），HbA1c将减少0.8%。一般HbA1c 改善≥0.4%，则在临床上认为治疗干预有效，此时TIR 相应增加5%左右［18］。

2 实现TIR 的胰岛素治疗方案

2.1 TIR 目标

《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》参考了ATTD 制定的《TIR 国际共识推荐（2019 版）》，T2DM 患者的TIR 控制目标为>70%。探讨应用TIR评价2 型糖尿病患者血糖控制情况的适宜切点的一项中国横断面研究［19］，采用40%、70%、85%作为TIR 切点，并发症的风险随着TIR 组别的升高呈逐渐降低趋势，可对T2DM 患者的糖尿病相关并发症风险进行有效区分，建议作为评价T2DM 患者血糖控制差（TIR ≤40%）、未达标（TIR ≤70%）、达标（TIR>70%）以及优（TIR>85%）的评价切点。《TIR 国际共识推荐（2019 版）》指出TIR 每增加5%，与糖尿病患者的临床显著获益密切相关。

血糖控制的主要目标是增加TIR，同时减少TBR。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指将低血糖分为三级：（1）Ⅰ级低血糖：3.0 mmol/L ≤ 血糖<3.9 mmol/L；（2）Ⅱ级低血糖：血糖<3.0 mmol/L；（3）Ⅲ级低血糖：没有特定血糖界限，伴有意识和（或）躯体改变的严重事件，需要他人帮助的低血糖。《TIR国际共识推荐（2019 版）》指出血糖<3.9 mmol/L 的TBR 应<4%，<3.0 mmol/L 的TBR 应<1%。

2.2 指南推荐的改善TIR 的胰岛素治疗策略

TIR 对血糖管理提出更高的要求。不仅要求控制血糖，更要求血糖控制得平稳。《中国2 型糖尿病患者防治指南（2020 年版）》建议：当生活方式和二甲双胍一线治疗HbA1c 未达标，则应进行二联治疗，二联治疗中的胰岛素治疗特别强调“通常选用基础胰岛素”。

德谷胰岛素作为新型的基础胰岛素，不仅能够改善HbA1c、空腹血糖，还能减少低血糖风险，减少胰岛素剂量，降糖疗效的变异性更低，降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U100 低39%、较甘精胰岛素U300 低37%，降糖疗效的日间变异性为甘精胰岛素U100 的1/4、为甘精胰岛素U300 的1/4，而且在TIR 达标方面具有一定优势［20-26］。Yamabe M 等［25］研究（24 例T2DM 患者采用随机交叉设计，接受一日一次德谷胰岛素或甘精胰岛素，用瞬感动态血糖监测仪观察控制状况），结果显示，德谷胰岛素治疗组的TIR 时长为77.3%。Goldenberg 教授团队［26］比较了每日一次德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100 ±口服降糖药物治疗对低血糖高风险的T2DM 患者TIR的影响，并根据早餐前自我测量的血糖，每周剂量调整一次（目标：3.9～5.0 mmol/L），主要终点为TIR（3.9～10.0 mmol/L）。研究表明德谷胰岛素相比甘精胰岛素TIR 更优［72.11%vs70.68%，治疗差异为1.43%，95%CI0.12～2.74；P=0.032］，提示使用德谷胰岛素每天会多出20.6 min 的TIR。此外，事后分析显示，德谷胰岛素组比甘精胰岛素组有更多的受试者实现TIR 增加5%以上（39.5%vs28.8%，HR1.37，95%CI1.09～1.72）。将TIR 限定为血糖在 3.9～7.8 mmol/L 内的时间，德谷胰岛素优于甘精胰岛素组，每天会多出21.9 min 的TIR，且差异有统计学意义。且与甘精胰岛素组相比，德谷胰岛素夜间TBR 更优［0.59%（3.0～3.8 mmol/L）、0.29%（<3.0 mmol/L）、0.88%（≤3.8 mmol/L），差异有统计学意义］。与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素在T2DM 患者中，能带来更多的TIR 和更少的夜间TBR 获益。

3 结语

监测技术的进步为糖尿病患者提供了更多可靠的血糖评估指标。TIR 的出现让临床医生对糖尿病患者的血糖情况有了更全面、精确的掌控，血糖管理趋于更高质量、更精细化。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》将TIR 纳入血糖管理指标，推荐TIR 控制目标为>70%。多项研究结果提示，新型基础胰岛素——德谷胰岛素可有效平稳控糖，可实现TIR>70%，能带来更多的TIR 和更少的TBR获益，对改善血糖管理有重要意义。