医学伦理审查中形式审查的常见问题探析*

王小琪 訾明杰 白 楠 孙桂珍 王美霞 孟 莎 贾 敏 盛艾娟

涉及人的生物医学研究是指以人类受试者(包括利用可识别身份的人体材料和数据)为研究对象，了解疾病的原因、发展和结果，改进预防、诊断和治疗而开展的活动，如临床试验、流行病学研究、利用医学记录或人的其他信息的研究、利用保存的人的生物标本的研究、卫生系统的研究等[1]。

伦理审查是开展涉及人的生物医学研究的必经环节，是实施的前提条件。伦理审查和知情同意是保障受试者权益最主要的措施，伦理审查是控制研究风险和提高研究质量的重要手段，通过对研究项目科学价值、伦理合理性、风险受益比、知情同意、招募广告等进行审查，保护受试者，规范开展临床研究[2-3]。

伦理审查质量和效率，一直是备受政府部门和医药行业关注的问题。为此政府部门和医药行业也做出了提高多中心临床研究伦理审查效率的很多有益探索。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中明确提出要提高伦理审查效率[4]。北京市卫生健康委员会成立了医学伦理审查互认联盟，针对互认的多中心研究项目，在各个研究中心统一伦理审查申请资料的递交文件、伦理审查决议文件等，以提高效率[5]。中国临床研究能力提升与受试者保护高峰论坛(China Forums of Clinical Research Capacity Building and Human Research Participants Protection,CCHRPP)发布了临床研究伦理协作审查共识、《北上广三地伦理秘书共识：药物和器械临床试验伦理审查递交资料清单与自查要点》等一系列文件推进伦理审查互认，提高伦理审查效率[6]。

研究项目的伦理审查周期包含初始审查、复审审查、定期/年度进展报告审查、方案违背审查、结题审查等。每个项目的伦理审查周期中，会多次申请伦理审查，伦理审查申请资料的准备、递交是每次伦理审查申请的必经环节和步骤。递交的伦理审查资料的完备性、及时性等与每次伦理审查密切相关，在一定程度上影响着研究项目伦理审查的推进和效率，进而影响着整个研究项目的推进。

形式审查存在问题将影响国家自然科学基金项目的申报，同样伦理审查申请中存在的形式审查问题也会影响项目伦理审查的推进。伦理委员会办公室接收伦理审查申请资料进行形式审查时，会发现伦理审查申请资料存在的问题。做好伦理审查申请资料的撰写、准备及递交工作，避免形式审查中存在的问题，加快伦理审查资料递交，推进伦理审查进度，推进研究项目开展。

本文描述了伦理审查申请资料递交时的常见问题，并提出解决措施，希望给伦理审查资料的申请者、递交者、接收者提供借鉴。

1 形式审查中常见的问题

1.1 文件不齐全

伦理审查资料“缺胳膊少腿”是形式审查时经常遇到的问题，主要表现为缺乏研究人员《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice,GCP)培训证明材料、缺乏风险应急预案/风险控制计划、缺乏药物生产合法性的证明文件、缺乏中心实验室资质证明文件、缺乏未按照学术审查意见进行修改的说明、缺乏组长单位/协调单位伦理审批文件、缺乏研究者利益冲突声明等。

1.2 文件不完整

伦理审查资料内容不完整、应包含的要素缺乏是形式审查时经常遇到的问题，主要表现为缺乏详细可行性的研究方案(如用课题申请书/标书替代研究方案)、研究方案内容不完整(如缺乏终止标准、受试者退出标准、研究结束后的治疗安排等)、知情同意书信息不完整[如缺乏入排标准、风险预防措施、获益描述不当(免费的药物和检查描述为获益等)、文件页码残缺(只递交奇数页/偶数页等)]、招募广告缺乏招募方式以及内容不恰当(如招募内容过于详细或过于简单、招募语言有诱导性、招募单位错误、未标注招募方式等)。

1.3 文件不一致

文件不一致主要表现为药物临床试验批件/通知书申请人名称和数量与研究方案中申办者名称和数量不一致，且未提供转让协议等说明文件；递交信中的递交文件与实际递交文件不一致；文不对题，文件命名与实际递交文件名称不符；纸质版文件与电子版文件不一致，主要表现有三：文件个数不一致、文件名称不一致、文件内容不一致，导致电子版文件与纸质版文件“天各一方”。

1.4 递交不及时

递交不及时主要表现为未根据提前公布的递交时限递交伦理审查资料，错过常规伦理审查会议时间，可能导致临床研究不能按计划如期进行；未根据跟踪审查频率及时递交定期/年度跟踪审查资料，导致跟踪审查超期，研究被迫中止或者超期后的入组病例无效；未及时发现和递交方案违背，导致方案违背审查延迟，导致方案违背审查失去了时效性，导致研究者无法对共性的方案违背、严重的方案违背、持续的方案违背及时采取措施，导致类似的方案违背频发，降低研究质量；延迟递交的方案违背也影响了研究实施流程，临近研究结题或者已经结题后，仍递交方案违背的现象时有发生。

1.5 盖章/签字不合要求

盖章/签字不合要求，主要表现在关键性文件(如方案)等未加盖申办者、研究实施单位公章，本研究中心的研究者未签字。递交伦理审查的研究方案、知情同意书等需盖申办者、研究实施单位公章，许多申请人不了解要求、不认真核对，常有公章漏盖、错盖及本中心研究者未签字等情况发生。

1.6 研究人员资质及团队不合理

研究团队人员组成不合理，如涉及妇科的研究项目，无妇科医生参与；涉及发药、抽血、随访等研究项目，无研究护士参与；涉及中医辨证的临床研究项目，无中医专业的临床医生参与等，研究团队是“光杆司令”，只有研究者一人，甚至研究团队人员名单缺乏。

1.7 其他问题

申请类别错误，如修改方案/知情同意书、增加/修改招募广告等，不申请修正案审查而申请伦理备案；部分文件内容无依据，无法溯源，如版本号和版本日期不忠实于原文件，随意填写；单位名称错误，如研究项目名称、研究单位名称、申办者名称错误，出现错别字、漏字、增字等；文件缺页、倒置、文件名称与内容不符，如文件递交人未认真准备资料，导致文件缺页、漏页，甚至只是递交偶数页或奇数页，或只是递交文件首页；同一个文件中的页码排序混乱，未按照顺序编排，部分文件内容横竖排版混用，竖版页面中穿插横版页面；部分文件内容页面上下倒置；文件名称与内容不符，张冠李戴、名不副实等。

2 形式审查常见问题原因分析

寻根溯源，造成上述形式审查问题的原因可以归结为以下几方面：(1)知识储备不足或者更新不及时。部分伦理审查申请资料的准备、递交以及接收人员，对临床研究相关知识、伦理审查相关知识缺乏了解，不熟悉相关法律规范中的要求，没有掌握研究方案、知情同意书等伦理审查申请文件应该包含的内容，导致伦理审查资料缺失、伦理审查资料内容不完整等问题的产生。医学科学技术的发展给临床研究和伦理审查带来了挑战和机遇，为了规范涉及人的生物医学研究，保护受试者，新法规不断颁布，原有法律规范不断更新，伦理审查过程中的相关人员应该与时俱进，及时学习临床研究和伦理审查等方面的知识，助力涉及人的生物医学研究的开展。(2)缺乏自我评估，缺少预判性。伦理审查申请资料的撰写人员、递交人员等没有对照法律规范、常见问题等进行自我评估，没有借鉴其他项目中存在的问题，造成伦理审查资料形式审查中常见问题依然频发(如填写的版本号和版本日期与实际递交文件不一致)，导致伦理审查前的资料准备和递交时间延长，效率低下。对访视超窗、依从性不良等研究中可能遇到的问题，应进行预判并制定相应的措施，避免发生严重、持续的方案违背，避免影响研究质量和受试者安全、健康和权益。(3)人员变动频发，工作衔接缺乏或不完善。临床监查员/临床研究协调员(clinical research associate/clinical research coordinator,CRA/CRC)等人员队伍不稳定，人员经常更换，部分情况下，一个项目在一年之内，CRA/CRC更换多达三四次，人员队伍的不稳定，加之不完善的工作交接机制，造成对项目资料以及伦理审查申请资料缺乏应有的了解，造成相关工作质量低下，简单的问题重复出现，无形中拉长了伦理审查资料的递交期限。(4)闭门造车、缺乏交流。部分人员秉承经验主义或者是“想当然”，不与同行交流，不与相关部门或人员沟通，按照自我的认知处理相关工作。(5)缺乏思考和主动性，被动地、机械地工作。部分人员机械地完成任务，知其然不知其所以然，导致文件残缺不全或存在逻辑问题，例如，研究方案的日期迟于伦理申请表中的日期，年度进展报告中的入组例数、完成例数、随访例数、脱落例数等数量存在矛盾，报告的严重非预期问题报表中缺乏判断依据或相关性判断的情况说明等。

3 提高伦理审查资料递交质量的对策

从形式审查常见问题中可以看出，大部分是细节上的问题，很多都是可以避免的，如因伦理审查资料撰写、准备不完善，影响伦理审查进度尤为可惜。伦理审查资料的撰写者撰写合格的文件很重要，伦理资料的递交者了解伦理递交的相关事项不容忽视，伦理资料的接收者的形式审查举足轻重，三方应在各司其职的同时加强沟通和协作，加快伦理审查资料的递交速度，推进伦理审查。

3.1 提高文件撰写质量

文件撰写质量的好坏直接影响着伦理审查资料的质量，影响研究项目的开展。文件撰写者应该格外重视，提高文件质量。具体表现在以下三个方面：(1)强化学习，提高撰写能力。文件撰写者需要认真学习，仔细阅读与专业、临床研究、伦理审查相关的文献和法律规范中的要求，熟悉和掌握研究方案、知情同意书等相关规定及要求，牢记研究方案、知情同意书等文件应该包含的内容，撰写完备的研究方案和知情同意书等伦理审查文件资料。2020版GCP中规定试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、临床和实验室检查的项目、有效性评价、受试者的选择和退出标准、安全性评价等内容。2020版GCP中规定知情同意书和提供给受试者的其他资料应当包括临床试验概况、试验目的、试验治疗和随机分配至各组的可能性、受试者需要遵守的试验步骤等内容。(2)提前预判，增强可行性。考虑到研究中可能遇到的问题，例如，制定合理的访视窗，避免受试者随访超窗；制定合理的随访计划和措施，提高受试者的依从性，减少受试者的脱落；明确入选和排除标准，减少违反入排标准的情况发生；明确不良事件和严重不良事件的判定标准，减少同一个项目不同研究者之间因不良事件和严重不良事件判定标准不一造成的判断不一致。(3)自我评估，避免类似问题。他山之石可以攻玉，建议文件撰写者对照伦理审查常见问题清单进行自我评估，有则改之，无则加勉，避免存在同样或者类似的问题。

3.2 提高文件递交质量

文件资料递交者准备伦理审查申请资料的质量、人员的稳定性、对递交要求及递交时限的知晓度、递交的及时性等，影响着伦理审查资料的递交速度，一定程度上影响着伦理审查和研究项目的实施。(1)自我评估，递交前仔细核对。递交人员在递交前，应对照需要递交的文件清单及递交要求，仔细核对所递交的文件，确保递交文件齐全、不遗漏；对照形式审查常见问题清单进行自查，避免存在同样的问题。(2)熟悉递交文件及其内容、递交要求及递交时限。在递交前，递交人员应熟悉本次所递交的文件；可通过伦理委员会的网站、微信群等查阅伦理审查递交要求及递交时限，对于不太确定或者对有疑惑的事项，在递交前通过公布的邮箱、办公电话等途径及时与伦理委员会沟通，修改完善相关资料，避免折返。(3)与同行交流，互学互鉴。递交人员可以通过电话、邮件、微信等方式与研究中心的同行加强交流，分享资料准备及递交心得，借鉴同行的经验，共同提高与进步。(4)保持人员稳定，减少人员变动。CRA/CRC是申办者/研究者的小助手，在一定程度上减轻了申办者/研究者的工作负担，他们也是伦理审查资料递交者中的主力军。但是因CRA/CRC收入低、职业认同感低、提升空间有限等问题，导致其不稳定，流动性相对较大[7]，易出现频繁更换的现象,特别是同一个项目的CRA/CRC多次更换。人员的不稳定对研究中心伦理审查资料的递交工作带来了不便，对研究项目的开展带来了不便，建议相关各方提升人员待遇，增强其职业认同感，如果人员变动不可避免，公司等相关方应有一定的措施和机制，以确保新入职人员与离职人员做好工作交接。

3.3 加强文件形式审查

伦理委员会办公室人员是伦理审查申请资料的接收者，是初次接触伦理审查资料的人员，负责形式审查，具有发现伦理审查递交资料存在问题的“天然优势”，在接收资料时，避免形式主义，避免机械化地被动签收，应发挥主观能动性，变被动为主动，协助修改伦理审查申请资料。(1)加强学习，熟悉伦理审查相关法律规范要求。伦理委员会办公室人员的工作能力在一定程度上影响着伦理委员会工作质量。伦理委员会办公室人员应加强学习，包括对现行法规指南，临床研究设计、研究方案内容、知情同意书内容、受试者保护等知识的学习，提高对研究项目伦理审查相关问题的指导及其岗位胜任力。例如，根据2020年7月1日实施的《药物临床试验必备文件保存指导原则》，病例报告表是需要伦理委员会审查、同意的文件，则应及时明确地告知递交人员病例报告表及其修订版本需要按照修正案流程来申请，不能申请备案。(2)加强总结，制定常见形式审查问题清单。伦理委员会办公室人员定期总结形式审查和伦理审查过程中的常见问题，制定常见形式审查问题清单及对策，通过网站、微信、伦理审查系统等进行分享，供他人借鉴。(3)加强形式审查，做好伦理审查材料第一把关人。就像重视国家基金项目的形式审查一样重视伦理审查申请资料的形式审查[8-9]，对于递交的伦理审查资料一一核对，仔细查阅是否存在问题，对于存在的问题及时告知递交人员，指导伦理审查申请资料的递交，协助其及时完善伦理审查申请资料，减少资料递交的折返，及时推进伦理审查，助力缩短伦理审查周期乃至整个研究周期。(4)明确并规定重要文件需要包含的内容、递交要求等。伦理审查递交工作透明化，通过多种途径公开各个类别的伦理审查申请指南、流程及递交要求等，对于研究方案、知情同意书、定期/年度进展报告、方案违背报告等重要文件，规定需要包含的内容，如果可能的话，对知情同意书、定期/年度进展报告、方案违背等文件提供相关模板，方便研究者和申办者等相关人员。(5)加强培训，提高研究项目伦理审查相关人员的医学伦理知识。伦理委员会办公室定期举办讲座，积极开展研究方案撰写、知情同意书撰写、常见的伦理审查问题、递交注意事项等内容的培训，让文件撰写人员明确研究方案、知情同意书等文件应包含的内容，提高伦理审查申请材料质量；让文件递交人员熟悉申请流程等，提高伦理审查申请资料的递交质量。(6) 搭建平台，促进交流与分享。伦理委员会办公室定期邀请在伦理审查资料的撰写和递交方面经验丰富的人员分享经验和心得，促进互学互鉴。(7)开放便捷的答疑沟通渠道，通过电话、邮件、短信、微信等多样化的形式，及时解答伦理审查资料的撰写和递交中的疑问。

4 结语

伦理审查申请资料是申办者、研究者等的重要成果和思想结晶，一套严谨、规范的伦理审查申请资料不仅能较快地通过形式审查，还能节约因资料不完善反复修改的时间，缩短伦理审查资料的递交时间，缩短研究项目伦理审查周期，缩短研究项目周期，助力研究项目开展。伦理审查资料的撰写质量和速度、递交的质量和速度、形式审查质量和速度影响着研究项目伦理审查进度，文件的撰写者、文件递交者、文件接收者应从相关环节给予足够重视。申办者、研究者等作为文件撰写者应重视文件资料的撰写，提高伦理审查申请资料撰写质量；研究团队人员、CRA/CRC等作为文件递交者应加强学习与沟通、认真核对、熟悉递交资料，提高伦理审查申请资料的准备质量；伦理办公室的接收人员，应对相关人员加强培训，避免常见的伦理审查中的形式审查问题；同时加强形式审查，把好伦理审查资料的“递交关”；对于存在的问题，一次性告知并提供专业的指导和帮助。文件的撰写者、文件递交者、文件接收者应携手工作，推进项目的伦理审查进度和项目实施进度。