大肠侧向发育性肿瘤的诊断与治疗研究进展

郭晓艺，丛春莉，王丽萍，王宏霞

【提要】 本文阐述了大肠侧向发育型肿瘤(LST)的临床特征、内镜分型及特点、相关的癌变因素等，重点介绍了Kudo分型、NICE分型、JNET分型等各种内镜诊断技术，进一步判断LST病变性质、癌变、浸润深度等，通过介绍LST内镜下各种治疗方法(EMR、ESD、EFTR)的适应症，选择适合LST不同时期的治疗方式，尽可能在LST癌变前或发生深层黏膜下浸润前给予及时、恰当的治疗，提高治疗的安全性以及远期预后效果。

大肠侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor, LST)是由日本学者工藤进英首先提出的一类特殊形态、特殊发生发展方式的大肠腺瘤[1-2]，LST定义为直径>10 mm且以侧向生长为主要特征的大肠黏膜表浅型病变，病变多数沿着黏膜表面浅层以侧向扩散方式发展，而极少数向肠壁深层垂直浸润。

由于LST病变形态较为平坦，病灶所在部位的某些解剖结构(如：袋状皱襞、回盲瓣和转弯处)极易隐藏病变，且在普通白光内镜下部分病变仅表现为黏膜的轻度发红、粗糙、苍白血管网消失等特征，故结肠镜下极易漏诊。据日本学者报道LST检出率一般在1.3%～4.5%之间，作为大肠癌的重要癌前病变之一，LST在早期结直肠癌中占比5.8%[3]，因此提高LST检出率及诊治水平成为国内外学者研究的热点。

1 内镜分型

大肠侧向发育型肿瘤根据内镜下LST病灶表面是否有颗粒集簇样改变而分为两型[4]：颗粒型LST(granular type, LST-G)和非颗粒型LST(non-granular type, LST-NG)。颗粒型LST进一步分成两种亚型：颗粒均一型(homoheneous type, LST-G-H)与结节混合型(nodular-mixed type, LST-G-M)。非颗粒型LST又分为两种亚型：扁平隆起型(flat elevate type, LST-NG-FE)和假凹陷型(pesudo-depressed type, LST-NG-PD)。目前国际上对于大肠侧向发育型肿瘤的研究都依据此分型开展。

2 内镜下诊断技术

内镜成像技术的快速发展在LST的认知及诊治水平的提高方面起到了至关重要的作用。在内镜技术的发展过程中，以普通白光内镜为基础，衍生出许多具有特殊功能的内镜技术。其中，图像增强内窥镜(image-enhanced endoscopy, IEE)可以对LST进行镜下分型，引起了众多研究者的兴趣，它主要包括I-scan技术、窄带成像技术(narrow banding imaging, NBI)、蓝激光内窥镜(blue laser imaging, BLI)及内镜智能分光比色技术(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)。各种衍生技术为镜下识别LST提供了高效便捷的方法，特别是放大的IEE，因其成像速度快、不需要任何染料的优点而被广泛的应用于临床[5]。衍生技术常用于LST的诊断和分型，且在LST结直肠癌的早期发现方面具有很大的前景。

随着内镜成像技术的不断进步，LST的镜下诊断分型也在不断完善，利用特殊内镜可以呈现出的黏膜浅表结构、毛细血管形态及腺管开口来判断病变的性质及组织学的特点，便于更加准确地预测病变部位的病理类型[6-7]。目前国际上较为认可的主要有Kudo分型和NICE(NBI international colorectal endoscopic)分型，还有近几年出现的JNET(Japan NBI expert team)分型。

2.1 Kudo分型

Kudo分型[8]是由日本学者工藤进英根据病变表面腺管开口不同而总结出的五种LST分型，其中，Ⅰ、Ⅱ型通常被判断为非肿瘤性病变，ⅢL、Ⅲs、Ⅳ及混合型通常被判断为肿瘤性病变，而Ⅴ型通常被判断为癌。在单个分型的基础上，内镜下还可以观察到两种分型同时存在于同一病变部位的混合型，例如ⅢL型与Ⅲs型同时存在。这一分型一直被用来鉴别肿瘤和非肿瘤性结直肠病变，并已被证明有助于区分黏膜内癌和黏膜下癌[9]，还是预测LST黏膜下深层浸润的危险因素[10]。

2.2 NICE分型

NICE分型[11]是目前公认的覆盖面最广的分型，根据LST病灶的色泽、表面结构与血管结构，评定恶性程度。其中，血管标准诊断的敏感性最高，表面模式特异性最高。NICE分型共分为三种类型：1型病灶提示病理类型为增生性息肉；2型病灶则提示腺瘤、黏膜内癌和黏膜下浅层浸润癌；3型的成像中有病灶缺失或破裂的血管结构与杂乱无章的表面结构，此类病灶的恶性程度较高，常提示黏膜下深层浸润癌，需要更加谨慎的临床处理。结合NICE分型利用高清晰度结肠镜和NBI对LST进行仔细观察，可清晰呈现肿瘤表面形态，进行准确的病理诊断，且无需光学放大后观察。内镜下鉴别腺瘤或黏膜下浅层浸润癌与黏膜下深层浸润癌在临床实践中具有非常重要意义，它可以用来选择合适的治疗策略。对于临床内镜医师而言，NICE是一种较容易学习的诊断工具，有较高的诊断准确率[12]。

2.3 JNET分型

JNET分型是2014年由日本窄带成像专家组通过NBI对病变部位的表面形态以及血管结构进行更加细致的分型，该分型通过病灶的血管模式及表面模式分为四型：1型为正常/增生性病变/无蒂锯齿状息肉；2A型为低级别上皮内瘤变；2B型为高级别上皮内瘤变/浅层黏膜下癌；3型为深层黏膜下浸润癌[13]。通过该分类方式可以使内镜医师更准确地识别LST的组织学分型，从而决定是否需要治疗、是否可进行整块切除，并且避免不必要的外科手术。但是，JNET分型对于2B型的浅层黏膜下癌的诊断具有一定的局限性，可以辅以Kudo分型予以明确诊断；同时，在浅层黏膜下癌和深层黏膜下浸润癌很难区分的情况下，需要放大彩色内镜检查予以辅助，从而进一步明确是否需要进行外科手术治疗[14]。JNET分型的使用对内镜医师的专业程度要求不高，无论是否是内镜专家，除2B型，其他各型的诊断率都很高[15]。

上述国际上较为认可的几种分型使用放大内镜联合NBI或染色内镜技术对病灶表面血管分布、腺管的开口等进行观察，依据观察结果来推测病变部位的浸润情况，内镜下病变部位浸润深度的判断对治疗方式的选择及后期随访有重要的指导意义，特别是对于病变部位疑诊发生癌变的患者。目前临床上针对病变部位浸润深度的判断主要依靠病变大体形态、放大染色内镜观察、Kudo分型(常结合病灶处结节直径)和NBI分型等，内镜医师据此可以为患者选择更加合适的方式，进行精准的个体化治疗[7]。

3 病理特征

在临床应用中，病理学诊断是判断LST病变性质以及选择治疗方式的金标准。LST组织学及基因突变模式差异导致其生长体积与生长方式的不同，而不同的大小与生长方式可能产生了各个亚型之间不同的形态学差异。在腺瘤型LST中，最常见的组织学类型为管状腺瘤(在LST-NG中多见)和管状绒毛状腺瘤(在LST-G中多见)[16]。不同组织学类型在LST各个形态学分型中发生率有所不同：腺瘤在LST-G-H病变中最常见，高级别上皮内瘤变在LST-G-M和LST-NG-FE病变中最常见，T1期早癌在LST-NG-PD病变中最常见，且随着肿瘤直径的增加，在LST-G-H与LST-NG-PD中T1期早癌的发生率也逐渐增加[16]。值得关注的是，LST-NG型腺瘤具有与肿瘤相似的表型特征[17]。由于LST-PD和LST-GM具有较高的恶性潜能，所以LST-PD和LST-GM黏膜下浸润率明显高于LST-GH和LST-FE[18]。另外，LST-G与LST-NG可能存在不同的遗传基因突变模式，在LST-NG中，TP53基因突变可能发生在黏膜内癌的过程中，而LST-G发生在黏膜下浸润癌的浸润过程中[19]，这也可能是相比于LST-G而言，LST-NG具有更高的恶性潜能的原因之一。通过组织学分型的研究预测不同亚型的恶性潜能，为特定的LST分型选择合适的治疗方式，从而避免不必要的外科手术或切除不完全[18]。

4 内镜下治疗

临床实践中，大部分LST都可以通过内镜的方式得以微创治疗。根据文献报道，LST内镜下切除成功率达70%～100%[20]。临床治疗LST的方式主要有：内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)、内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)，还有内镜全层切除术(endoscopic full-thick resection，EFTR)等。

4.1 内镜下黏膜切除术

EMR是临床上常用的切除方法，对于直径较小的LST病灶，一次性完整切除成功率高，残留率和复发率低。EPMR由此衍生而来，对于直径较大病灶EPMR是一种可以接受的方法，因为大多数LST-G-H病变，包括直径为20 mm或更大的大病灶，大多局限于黏膜层[21]。上述两种方法的临床运用中，首选的诊治方法是整体切除的EMR。在EMR操作时，对于少部分癌前病变和早期浅表性结直肠癌是有效的，但是由于圈套大小的限制，对于>20 mm的结直肠肿瘤的完整切除难以付诸实践；EPMR可以用于>20 mm的结直肠肿瘤切除，但通常难以获得完整的组织标本，无法获得精确的病理学诊断，同时不完全切除的局部复发率在EPMR中也很高[22]。因此，由于EMR和EPMR均不适合治疗直径>20 mm的结直肠肿瘤，包括一些浸润癌高发类型的LST[18]。

4.2 内镜下黏膜剥离术

ESD是临床上应用广泛的一种治疗方法，相比于EMR及EPMR，ESD的优点在于它提供了完整的切除标本，可以用于精确的组织病理学诊断，可以精确测定肿瘤边缘和浸润深度，可以获得较好的根治性切除效果且并发症少，是一种较理想的切除较大体积大肠LST的方法，尤其是对于结节混合型及假凹陷型病变；相比于外科手术，ESD具有更小的创伤性与更短的手术耗时[18]。因此，LST进展为黏膜内癌与黏膜下浅层浸润癌时，无论病变部位的类型与病灶体积，均可以使用ESD进行治疗。ESD作为组织学完整的切除方法，已经成为早期大肠癌的标准治疗方法[23]。但需要注意的是，在行ESD前必须了解肿瘤的大小、形态及浸润深度，需要准确把握LST恶变的适应证[24]。

然而，ESD需要更先进的技术和比EMR更长的手术时间，而且结肠壁相对较薄、富有皱褶和弯曲及蠕动等，造成结肠ESD可能出现出血、穿孔等并发症，尤其是已发生癌变的病灶[18]。通过研究发现：在ESD操作的过程中，注射后黏膜抬举不良是导致ESD发生技术困难和不良事件的最常见风险因素[25]。

日本学者Yamada[10]认为，LST-NG，尤其是LST-PD亚型，由于其潜在的黏膜下浸润风险及多灶浸润存在，需整块切除LST病灶。然而LST病灶多数较大且扁平无蒂，ESD能够实现整块切除或治愈性切除，对于较大的LST病灶、结节混合型病灶、有癌变倾向的病灶等，ESD明显优于EMR和EPMR[20]。高级别上皮内瘤变和黏膜下浅层浸润癌(浸润深度<1 000 μm)，无肿瘤性萌芽、无脉管浸润的病灶，可以在内镜下切除达到完全治愈[11]。

4.3 内镜全层切除术

EFTR是在ESD的基础上发展而来，切除肠壁全层的新技术。EFTR的优势在于可以获得肠壁完整的标本，做出更加准确的诊断。在治疗方面，EFTR能够将具有局限性与侵袭性的病变完全清除，尤其是针对LST进展为早期结肠癌且无淋巴结转移时；另一方面，对于源于固有肌层的病变以及一些ESD开展较为困难的部位(如盲肠底部及回肠末端等)，EFTR可以为进一步是否有必要进行外科手术做出更加细致的评估，提供更有优势的侵袭性较小的治疗方式，避免外科手术带来的创伤，在这些方面，优于ESD[26-27]。特别是早期大肠癌EFTR标本可以进行精确的组织学风险分级，避免对低风险病变的手术[28]。然而，EFTR不仅要具备熟练的ESD技术，还要解决一些技术难题，例如病变切除时，怎样能够获得足够的牵引力、如何处理浆膜下厚壁血管出血、如何关闭腔内缺损达到可靠的闭合等，需要更先进的设备予以辅助等等[29-30]。EFTR突出优势使得它的未来的前景可期。

不可避免的某些特殊情况下，LST在进行内镜治疗后还需要追加外科手术或者由于淋巴结转移、垂直浸润等只能行外科手术治疗，以确保治疗效果及降低远期复发率。如果在切除标本的组织学检查中观察到以下情况，则需要外科手术进行肠切除与淋巴结清扫：黏膜下浸润深度≥1 000 μm；血管浸润阳性；低分化腺癌、印戒细胞癌或黏液癌[24]。

5 预后

对LST行内镜下治疗后，绝大部分患者的预后情况较好，少数患者可能出现穿孔、出血以及复发等并发症。其中，穿孔、出血等并发症主要与操作中电凝、电切等内镜设备的使用及内镜医师的操作方式有关。而复发则是由多种因素单独或相互作用产生，如淋巴结转移、黏膜下浸润深度及组织学分级等。还有一些影响因素，如早期癌变的LST局部复发的重要因素是局部不完整切除、肿瘤≥40 mm等。LST-G-M黏膜下浸润深度≥1 000 μm明显高于LST-NG-FE 和LST-NG-PD；相比于其他亚型LST-NG-FE具有更高的淋巴结转移率[23]。Yoda等人报告指出[31]，单用内镜切除治疗低危险病变(垂直边缘阴性、良、中分化腺癌、无淋巴血管浸润、浸润深度<1 000 μm)的患者复发率为0.8%。高危险病理特征(无低危险病理特征)的复发率为3.6%，因此，对于复发率较高的LST分型，尤其是LST-NG-PD与LST-G-M，常发生癌前病变及恶变，需要给予更加密切的治疗后复查，严密监测病灶处的预后情况，更有效地预防再次复发及癌变。

综上所述，LST这种特殊生长形态的大肠病变，正引起临床内镜医师及研究者重视。在临床工作中，我们应该结合LST不同的镜下分型特别是组织学分型进行详细诊断和分辨，选择适合LST不同发展时期的治疗方式，特别是LST并发早癌时，并且不断探索创伤性更小的诊治方式，尽可能在LST癌变前或发生深层黏膜下浸润前给予及时、恰当的治疗，以减少由LST进展为大肠癌的可能性，这也是大肠癌早期筛查及早诊早治的要求