益生菌治疗放射性肠炎的研究现状

李宏宇，许向波，祁兴顺，郭晓钟

【提要】 放射治疗可导致周围正常的肠道组织发生损伤，从而导致放射性肠炎。无论是动物还是人体内，均发现放射治疗可导致肠道菌群发生显著性改变。因此，肠道菌群紊乱可能在放射性肠炎的发展中起关键作用。越来越多的研究发现益生菌在改善放射治疗后腹泻、腹痛症状和改善患者生活质量等诸多方面的益处。本文将对益生菌治疗放射性肠炎的研究进展作一综述，旨在为益生菌在放射性肠炎治疗策略提供依据。

放射治疗是恶性肿瘤的重要治疗手段，在提高肿瘤局部控制率和减少肿瘤复发等方面起着至关重要的作用。据报道，约50%的肿瘤患者会接受放射治疗[1]。然而，放射治疗可产生过氧化物等自由基，激活炎症途径及损伤血管内皮功能等[2]，从而导致周围正常组织受到损伤。放射性肠炎是指盆腔、腹腔以及腹膜后的肿瘤经放射治疗后引起的正常肠组织发生损伤。放射性肠炎的发生受辐射强度、病人状态以及其他治疗策略的影响[3]，典型症状包括腹泻、腹痛、腹胀、黏液便、大便失禁、里急后重、直肠出血和体重减轻等[4-5]。放射治疗后，高达90%的患者排便习惯发生了不同程度的改变，50%的患者胃肠道症状显著影响了生活质量，2%～10%的患者发生了严重的肠道损伤症状，如肠管狭窄、纤维化和瘘管等[6]。

益生菌指的是对宿主健康有益的活微生物[7-8]，主要包括乳酸杆菌、链球菌和双歧杆菌等。当前的证据表明，益生菌在艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、感染性肠胃炎和坏死性肠炎等发挥着重要作用[6-8]。尽管部分研究已经证实了益生菌在治疗放射性肠炎的有效性[9-10]，但仍未得到广泛认可。本文就益生菌治疗放射性肠炎的研究进展作一综述，旨在为益生菌在放射性肠炎中的应用提供依据，以期帮助临床医师认识益生菌在治疗放射性肠炎的重要性。

1 指南推荐

关于益生菌在放射性肠炎中的使用，各国当前的指南推荐意见并不统一。《中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018版)》不仅推荐益生菌作为肠内营养的补充剂(推荐等级：1B)，而且肯定了益生菌治疗放射性直肠炎的腹泻症状的疗效(推荐等级：1B)[11]。2018年东南亚胃神经运动协会工作组制定的《益生菌的临床应用共识报告》也明确提出益生菌能有效减少放射治疗引起的腹泻(证据质量：I；推荐等级：B)[12]。然而，美国《放射性直肠炎诊治指南》仅对慢性放射性直肠炎出血的症状给出了推荐意见，未对腹泻等其他放射性肠炎的症状做出推荐意见[13]。

2 放射治疗引起肠道菌群发生改变

肠道菌群是一种微生物群落，居住在胃肠道管腔，成人的肠道菌群构成具有相似性和稳定性[14]。肠道菌群与人类健康和疾病之间的关系已被广泛报道[15-17]，比如肥胖、糖尿病、代谢紊乱等[18]。肠道菌群也与肿瘤的发生和发展密切相关[19-21]。近年来，无论是动物还是人体内，均发现放射治疗可导致肠道菌群发生显著性改变，且改变程度存在明显的个体差异[22-25]。Johnson等[25]通过对雄性C57/Bl6小鼠回肠部放射处理后发现，与假手术组相比，放射组小鼠肠道菌群如好氧菌、肠杆菌、乳杆菌和厌氧菌等菌群计数2 h后下降，并在16 h后显著降低。但该项研究同时也发现，24 h后两组间肠道菌群并无差异。Kim等[24]通过16S rRNA基因测序也同样证实了经伽马射线照射后的小鼠的大肠和小肠内肠道菌群发生了显著改变。Manichanh等比较了10例接受放射治疗的腹部肿瘤患者和5例健康志愿者的肠道菌群变化。所有患者都收集了治疗前、治疗期间、治疗结束和治疗后2周的粪便样本，与此同时，健康志愿者收集了相同的时间点以及2年内的粪便样本。结果显示，放射治疗组的6例患者发生了急性腹泻，与5名健康志愿者相比，其肠道菌群的多样性在7周内呈现出渐进性变化(放射治疗开始前，相似性59%；放射治疗结束后，相似性29%；放射治疗结束2周后，相似性35%)；而其他4例未发生腹泻的患者与健康志愿者的肠道菌群7周内仍保持约65%的相似性[22]。这些研究为放射治疗引起的肠道菌群变化和放疗后腹泻之间的关系提供了重要证据。

3 益生菌在放射性肠炎中的临床研究进展

益生菌治疗放射性肠炎的机制非常复杂[6]，主要的机制之一可能是纠正失调的微生物菌群；此外，益生菌具有降低肠道炎症的严重程度、降低肠道损伤、降低细胞凋亡率、增加乳糖酶、缩短小肠绒毛等多方面作用[26-30]。目前，益生菌在改善放射治疗后腹泻、腹痛症状和改善患者生活质量等诸多方面的益处已得到认可。2014年，Demers等进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，246例盆腔癌患者被随机分至安慰剂组和两种不同治疗策略的益生菌组(标准剂量：每天两次，13亿CFU；高剂量：每天三次，100亿CFU)，益生菌的种类为嗜酸乳杆菌LAC-361和长双歧杆菌BB-536，记录每日的消化道症状。根据世界卫生组织的标准将腹泻的严重程度分为4级。结果显示，与安慰剂组相比，益生菌组可显著降低患者60 d内放射治疗引起的2～4级腹泻的发生率(HR=0.69)，并可显著降低放射治疗前进行手术的患者发生4级腹泻的风险(97%vs74%)，且第60 d内标准剂量组未发生中度和重度腹泻的患者比例是安慰剂组的两倍(35%vs17%)[31]。同年，Lee等也进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了补充12周，每日两次的乳酸菌(28例患者)和安慰剂(32例患者)对结直肠癌幸存者生活质量的影响。所有患者均填写了癌症患者生命质量量表、患者健康问卷、肠道症状等问卷。研究发现，与安慰剂组相比，益生菌的使用显著降低了癌症患者生命质量量表评分、患者健康问卷评分(0周vs12周；3.00vs1.00)、和肠易激症状的比例(0周vs12周；67.9%vs45.7%)[32]。2019年，Linn等将54例接受放射治疗的宫颈癌患者随机分为益生菌组和安慰剂组。益生菌组患者在放射治疗期间接受益生菌胶囊治疗(包括嗜酸乳杆菌LA-5和动物双歧杆菌活菌)，每次一粒含17.5亿冻干活菌的益生菌胶囊，每次一粒，每日三次。安慰剂组接受含有淀粉的胶囊。放射治疗期间，每日对患者的状态进行评估；放射治疗后3周内，每周对患者的状态进行评估。结果显示，益生菌组腹泻发生率显著低于安慰剂组(53.8%vs82.1%)；此外，益生菌组腹泻药物(洛哌丁胺)的使用率明显减少，腹痛和腹痛的发作天数也明显降低[26]。

此外，多项荟萃分析也肯定了益生菌治疗放射性肠炎的益处[33-37]。2019年发表了两项荟萃分析研究。一项荟萃分析比较了益生菌预防宫颈癌患者放射治疗后相关腹泻的有效性和安全性。共纳入9项研究，1 508例患者，评估了疗效：与安慰剂组相比，益生菌组腹泻发生率显著更低(RR=0.61)；共纳入8项研究，1 410例患者，评估了安全性：其中，4项研究未报道益生菌引起的不良反应；另有4项研究报道了益生菌治疗期间发生了不同程度的不良反应，包括不同程度的胃肠道反应、中性粒细胞减少、腹胀和胃痛等[35]。另一项荟萃分析也证实了益生菌可降低放射治疗相关性腹泻的风险(RR=0.62)，尤其在仅接受放射治疗的患者中疗效更加显著。还有研究显示，益生菌治疗显著降低了止泻药物的使用率(RR=0.54)，但两组间软便和水样便的发生率并无显著差异[36]。

4 总结与展望

益生菌治疗放射性肠炎的临床价值越来越得到认可。需要注意的是，当前的研究结论仅支持益生菌对放射性肠炎相关症状的改善，其是否改善了肠道组织损伤仍然不清楚。由于益生菌治疗放射性肠炎的作用机制尚不明确，因此不能对现有研究结果和临床现象做出充分解释。未来研究需进一步探讨益生菌治疗放射性肠炎的作用机制及疗效。