经颈静脉肝内门体分流术与肝癌关系的研究进展

陈柳香，吴浩

【提要】 门脉高压是肝硬化患者的主要并发症，经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是治疗门脉高压的有效方法，但有研究表明TIPS可引起肝硬化患者循环、血流动力学及肝脏功能的改变，从而对肝癌的发生发展存在影响，迄今为止，二者之间的关系尚无定论；因此，本文主要对TIPS与肝癌关系的研究进展予以综述，并着重讨论其潜在病理生理机制，以期对肝硬化患者的治疗以及肝癌的预防起到积极的指导作用。

肝癌是全球癌症相关死亡的第四大常见原因，其恶性程度高，是威胁人类生命健康的重大疾病之一；同时，肝癌也是肝硬化患者死亡的主要原因之一，定期检测、早期诊断、及时治疗是改善患者预后的重要因素[1-2]。经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)可显著降低门静脉压力，已广泛用于治疗肝硬化门脉高压相关并发症，如食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性胸腹水、肝肾综合征等[3]；但门体分流可引起肝硬化患者循环、血流动力学及肝脏功能的改变，也可能对肝癌的发生发展存在影响。近年来，不少专家学者针对TIPS和肝癌的关系进行了临床研究，但得出的结论并不一致；本文对二者关系的研究现状予以综述，并探讨其潜在的病理生理机制，以提高临床医生的关注，为降低相关疾病负担以及进一步的临床研究提供理论依据。

1 TIPS与肝癌关系的临床研究

早在20世纪80年代，为了检测门体分流术后肝硬化患者中原发性肝癌的风险，Bjorneboe等[4]对两份尸体解剖材料进行研究后，其中包括201例分流术后患者和378例未分流的肝硬化患者，首次提出门体分流术可增加肝硬化患者的肝癌发生率(RR3.28，95%CI1.52～7.45)；但Elizalde等[5]在一项队列研究中表明门体分流术并不会增加肝硬化患者肝癌的风险。

随着医学技术的发展，外科门体分流术逐渐被TIPS所取代。2005年，Banares等[6]在一项观察性研究中报道了TIPS治疗的肝硬化患者肝癌的发病率可能更高，并建议TIPS术后患者进行规律的肝癌监测，特别是那些无法接受短期或中期肝移植的患者；然而，Libbrecht和De Santis等[7-8]的研究结果认为在TIPS和非TIPS的肝硬化患者中肝癌发病率无明显差异。为进一步明确TIPS与肝癌的关系，Borentain等[9]对214例移植患者的组织病理学资料进行了分析，其中68例为移植前进行TIPS的患者，病理结果包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、小细胞异型增生和大细胞异型增生；本研究虽未证实TIPS与肝癌发生风险之间的直接关系，但发现了TIPS组出现发育不良结节的患者比例为33.9%，显著高于高于非TIPS组的20.1%(P=0.047)。2018年，一项回顾性研究对206例TIPS例患者及226例非TIPS患者进行配对分析，发现TIPS与终末期肝病患者HCC发生率的降低显著相关(P=0.003)[10]，对二者的关系又提出了新的定义。

2 TIPS与肝癌的潜在病理生理机制

HCC是最常见的原发性肝癌，同时也是少数几种主要危险因素明确的肿瘤之一，乙型或丙型肝炎病毒感染、长期酗酒、代谢相关脂肪性肝病、黄曲霉素B1等多种因素“引起”肝脏持续炎症、纤维化和肝细胞异常增生，导致肝硬化并诱发一系列遗传和表观遗传事件，最终发展为发育不良结节，成为肿瘤前病变；另外，附加的分子改变(如TP53突变等)为发育不良细胞提供了增殖、侵袭和存活的优势，并完成了向成熟的肝细胞癌的转变[1,11-12]。因此认为，HCC是基因和环境因素共同作用导致的结果。目前还没有专门的研究来探索TIPS与HCC之间的病理生理机制，下面我们主要通过TIPS对肝脏血流动力学及肠肝轴的影响来探讨TIPS在肝癌的发生发展过程中的作用。

2.1 TIPS对肝脏血流动力学的影响

研究表明，低氧血症可诱导调控细胞代谢、炎症、血管生成和增殖相关基因的转录[13]。TIPS支架植入术后，部分门静脉血流直接进入体循环，肝脏血流减少可能导致肝实质氧化减少，从而诱导肝星状细胞的活化、新生血管形成和各种生长因子(如肝细胞生长因子、血管内皮生长因子)的分泌增加[14]。一项回顾性的研究发现，继发于TIPS术后的节段性灌注缺损并不少见，而在TIPS支架植入后发生肝脏梗死的患者中，肝动静脉并发症(如血栓形成、假性动脉瘤或动静脉瘘等)被认为是缺血的潜在机制，其通常与手术过程中的穿刺相关，而支架的外部压迫也是原因之一[15]。由此可以推断TIPS对肝脏血供有不利的影响，从而在肝癌的发生发展的过程中发挥作用。此外，肝脏血流的改变与慢性Budd-Chiari综合征患者结节性增生的发生有关[16]，先天性门体分流患者肝脏肿瘤发生率明显增加[17]，进一步补充说明了肝脏血流动力学的改变可导致肿瘤的发生。

然而，也有部分作者持相反的观点，Patel等[18]研究表明TIPS术后肝动脉血供增加；Weidekamm等[19]应用动态CT发现TIPS植入后肝动脉流量和肝脏总灌注显著增加，而静脉实质灌注未见明显变化，证明TIPS通过改善肝动脉血流量，可使肝脏组织氧合增强，从而降低活性氧的发生风险，而活性氧被认为与癌症发生有关，可能有助于降低肝癌的风险[20]。

2.2 TIPS对肠肝轴的影响

肠道微生物参与调节人体代谢、炎症和免疫等关键过程，在人类健康和疾病发生发展中发挥重要作用。肠道与肝脏关系密切，在解剖学上，肠系膜静脉汇入门静脉，肝脏不仅接收肠道吸收的营养物质，一旦肠黏膜屏障受损，也是肠道细菌、毒素的第一个靶目标，因此学者提出“肠-肝轴”的概念。在肝硬化门脉高压患者中，由于肠道通透性增加，可导致细菌和毒素的跨壁迁移，从而导致自发性细菌性腹膜炎(spantenous bacterial peritonitis，SBP)[21]；与此一致，研究者发现40%的腹水肝硬化大鼠和80%的SBP肝硬化大鼠的肠系膜淋巴结有细菌移位[22]；从肠系膜淋巴结分离出的菌株与从同一动物腹水中分离出的菌株在遗传背景上是相同的[23]，证明了细菌移位和感染并发症之间的因果关系以及肝硬化患者存在肠道菌群失调、促炎的风险。另一方面，有研究发现肠道微生物群参与肝癌发生发展的过程，由于病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的存在，例如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，可激活广泛存在于肝脏细胞(如肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞)中的Toll样受体4(Toll-like receptors, TLR4)，而LPS-TLR4被认为是肝癌发生的关键启动子[24-26]。Zhang等[27]报道了菌群失调与门静脉LPS水平升高的相关性，进一步证实了肝硬化患者存在菌群失调、肠道黏膜屏障功能受损及细菌移位，从而可能诱发肝癌的发生。

Meng等[28]的研究发现，TIPS支架植入术后，LPS作为细菌移位的替代参数水平降低。另外，一项meta分析表明，门脉高压通过降低肠道黏膜屏障的通透性导致肠道细菌移位，而非选择性β受体阻断剂在改善门脉高压中发挥重要作用，从而可降低肝癌的发展[29]。上述观点得到Ripoll等[30]的支持，其研究表明，肝静脉压力梯度(HVPG)>10 mmHg，肝硬化患者HCC发生率增加6倍。因此，TIPS可缓解门脉高压从而降低肠道黏膜通透性降低，微生物和毒性物质(如PAMPs和LPS)迁移减少，导致肝脏炎症减少，从而降低肝癌发生的风险。

2.3 TIPS的其他影响

很大程度上，TIPS与肝癌之间的作用机制尚不明确，也有研究认为TIPS术后肝脏铁沉积的增加以及支架相关的血管改变可能是其潜在的解释[6]。此外，裸支架尖端管腔内存在假内膜增生，假内膜由肝窦细胞构成，这些细胞通过分泌参与平滑肌细胞迁移和增殖的细胞因子(如细胞转化因子β)来刺激假内膜的形成，也可能在肝癌发展的机制中起作用[31-32]，然而在广泛应用覆膜支架的时代，这一点是可以避免的。

综上所述，肝癌是人类最常见及最致命的癌症之一，也是肝硬化患者的主要死亡原因之一；TIPS是治疗肝硬化失代偿期相关并发症及肝移植过渡期的有效手段。对于等待肝移植患者，若TIPS术后肝癌发病率的增加，且不能及时诊断，可能会导致他们从肝移植的名单中退出；对于那些预计短期或中期内不会接受肝移植的患者，TIPS手术前也应考虑到肝癌发生率增加的潜在风险；因此，我们建议临床医师对这些患者采取更严格的肝癌监测方案。由于目前的这些研究结论不一致，我们还不能明确TIPS与肝癌之间的关系，但二者间具有明显的临床相关性，仍需要大规模、前瞻性的队列研究来验证TIPS在肝癌发生发展过程中的作用。