消化内镜对小胰腺癌的诊断价值

陈昱涵综述, 王伟宁审校

【提要】 小胰腺癌在常规影像学检查中显影不佳，容易与良性结节相混淆，进一步增加了患者漏诊误诊风险。消化内镜相比常规影像学检查能更加清晰的显示胰腺小结节病变，同时还有胰液细胞和镜下病理组织活检等优势，可以有效减少小胰腺癌的漏诊率，目前已经成为诊断小胰腺癌的重要手段。本文结合国内外相关文献就消化内镜在小胰腺癌的诊断价值作一综述。

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，发病率居于恶性肿瘤的第10位，癌症相关死亡率居第6位[1]。近年来胰腺癌的发病率和相关死亡率呈上升趋势，预计未来20～30年内将上升至癌症死亡率的第二位[2]。早期胰腺癌患者常出现上腹部不适、消化不良、腹胀等非典型症状，确诊时80%～85%胰腺癌已发展至中、晚期，失去了最佳治疗时间，5年生存率仅为10%[3-4]。即使这部分患者通过姑息性手术和术后化疗，预后仍然很差，手术后5年存活率为20%。美国癌症分期委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)推出的最新指南中肿瘤最大直径≤2 cm且无区域淋巴结及远处转移的早期肿瘤称为小胰腺癌，分期属于ⅠA期(T1N0M0)[5]。国外根据肿瘤直径的大小和肿瘤分期的回顾性分析显示，肿瘤直径<1 cm和1～2 cm的患者经根治性手术后5年生存率分别为80.4%和50.4%[6]，原位癌和小胰腺癌患者经过根治性手术后10年总生存率为94.7%和78.9%[7]。小胰腺癌生存预期较中晚期胰腺癌患者明显延长，但早期诊断人数仅占胰腺癌患者总人数的2.3%，所以提升诊断小胰腺癌能力对于改善预后至关重要。近年来消化内镜在诊治小胰腺中取得重大进展，能发现体表超声、CT、MRI等常规影像学漏诊患者，其中包括逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、超声内镜(endoscopic ultrasound，EUS)、对比增强内镜超声(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography，CH-EUS)、EUS引导下细针抽吸活组织检查(EUS-guided fine needle aspiration biopsy，EUS-FNA)、内镜超声成像(EUS-Elastography，EUS-E)等方法。本文通过消化内镜在小胰腺癌诊断中的价值进行综述。

1 ERCP

ERCP在小胰腺中可出现双管征、软藤征等特殊征象，同时在内镜下鼻胰管引流术(endoscopic naso-pancreatic drainage，ENPD)中行胰液或病变组织活检也提高了诊断小胰腺癌的灵敏度和特异度，因此ERCP被认为是诊断小胰腺癌的重要方法。在日本最近的一项纳入200例0期和Ⅰ期胰腺癌患者的多中心回顾性研究中发现，体表超声、CT、MRI、EUS、MRCP中发现早期胰腺癌分别为52.6%、71.5%、45.1%、76.3%、80.9%，提示ERCP在诊断早期胰腺癌方面优于体表超声、CT、MRI等常规影像学[7]。随后分别在ENPD和EUS-FNA进行细胞学检查，发现诊断Ⅰ期胰腺癌的准确率分别为60.4%和84.1%，而0期的准确率分别为72.2%和11.8%，提示ERCP在诊断0期胰腺癌患者中优于EUS-FNA(P<0.05)[7]。Malak等[8]进行的ERCP和EUS-FNA对胰腺癌患者的研究中，ERCP组的灵敏度、特异度、准确性、阳性预测值(Positive predictive value，PPV)、阴性预测值(Negative predictive value，NPV)分别为72.1%、60%、71.4%、96.9%、11.1%，而EUS-FNA组分别为98.9%、93.3%、98.1%、98.9%、93.3%；在根据肿瘤大小分组中发现，EUS-FNA对≤10 mm和10～20 mm的肿瘤灵敏度都为100%，而ERCP对≤10 mm和10～20 mm的灵敏度分别为75%和92.9%，提示ERCP和EUS-FNA对小胰腺癌都有一定的诊断价值，但EUS-FNA诊断小胰腺癌方面并未优于ERCP(P>0.05)。另一项关于ENPD与促胰液分泌素连用在诊断小胰腺癌方面的研究报道，ENPD诊断小胰腺癌的灵敏度、特异度和准确性分别为50.9%、100%和61.6%，与促胰液分泌素连用诊断的灵敏度、特异度和准确性74.0%、100%、74.6%，并同时发现了13例在EUS-FNA诊断阴性的小胰腺癌患者，提示ERCP与促胰液素连用能明显提升灵敏度和准确率(P<0.05)，尤其那些EUS-FNA诊断阴性的胰腺癌患者[9]。EUS-FNA的诊断小胰腺癌的能力并未优于ERCP，但ERCP在较小肿块的胰腺癌的诊断能力明显优于EUS-FNA。当病灶较小且EUS-FNA检测阴性的患者，仍不能排除胰腺癌可能，可再次进行ERCP检查，提高诊断灵敏度和准确性。

2 EUS

EUS的工作原理是用前端装备有高频超声探头的内镜推入胃肠道，相比普通超声不受气体和脂肪组织等干扰因素影响，从而得到高分辨率胰腺实质和胰管及其周围组织图像。目前EUS最小可发现5 mm直径的肿瘤，被认为是胰腺癌的最有效的诊断方式，也有助于肿瘤分期的判断。Cantn等[10]进行了一项225名高危患者的筛查，发现EUS对检测胰腺异常比CT和MRI更敏感(P<0.05)。由于EUS能提供了高分辨率图像的特性，可通过这项技术来筛选无症状的高危患者，以便早期发现癌症，提高手术成功率和生活质量。一项回顾了22篇文献共纳入1 170例胰腺癌患者关于EUS和体表超声、CT、MRI在检测胰腺癌方面能力的相关研究，指出EUS、体表超声、CT、MRI检查胰腺癌的灵敏度分别为94%、67%、74%、79%，表明EUS在检测胰腺癌方面优于体表超声、CT、MRI等常规影像学检查(P<0.05)[11]。近期发表的一篇关于高分辨率CT怀疑胰腺癌患者再次行EUS的Meta分析，灵敏度为0.85(95%CI0.69 ～0.94)，特异度为0.58(95%CI0.40～0.74)，PPV为0.77(95%CI0.69～0.84)，NPV为0.66(95%CI0.53～0.77)，AUC为0.80(95%CI0.52～0.89)，提示EUS比高分辨率CT具有更高的诊断效率，特别是<2 cm的小胰腺癌患者中[12]。中国胰腺癌诊治规范(2018年版)和日本指南中均指出EUS在检测胰腺癌方面比体表超声、CT、MRI等常规影像学检查有更高的灵敏度和特异度，特别对小胰腺癌的诊治价值极高[13-14]。一项关于胰腺炎患者在常规影像学下出现胰腺癌漏诊的回顾性分析研究中[15]，565名患者中发现30名胰腺癌，52%属于小胰腺癌，胰腺癌患者更能出现导管扩张(P<0.05)，与扩张的大小没有统计学意义(P>0.05)。国内一项关于超声内镜对小胰腺病变(≤2 cm)诊断价值的Meta分析，回顾了8篇文献851病人，结果显示EUS与腹部超声在小胰腺病变的OR为24.45(95%CI5.82～102.65)；EUS与CT比较，对小胰腺病变的OR为4.34(95%CI,2.42～7.78)，提示EUS对小胰腺病变检出较CT、腹部超声存在明显优势(P<0.01)[16]。Yamashita等[17]在小胰腺癌中也得出了相同结论。EUS能发现体表超声、CT、MRI等常规检查中不能发现的小胰腺癌，对于那些有胰管扩张或狭窄等非特异性表现的小胰腺癌，影像学无法找到相关病灶的患者，进一步诊断可首先考虑EUS。

3 CH-EUS

CH-EUS是通过超声波破坏注入体内的微泡型造影剂分别产生组织和微泡的谐波，机器接收信号后通过分析流入-时间图和时间-强度曲线来诊断病灶的血供情况及良恶性。CH-EUS接收非线性信号，能实时显示微血管和组织灌注，而不受多普勒相关伪影的影响。国外一项关于CH-EUS对胰腺癌诊断价值的Meta分析中纳入9篇文章，结果显示灵敏度为0.93(95%CI0.91～0.95)，特异度为0.80(95%CI0.75～0.85)，阳性似然比为4.56 (95%CI2.97 ～6.99)，阴性似然比为0.09(95%CI0.07～0.12)，AUC为0.89(95%CI0.79～0.97)，提示CH-EUS对于胰腺癌的灵敏度和特异度均较高，值得在临床上推广应用[18]。Gincul等[19]开展了一项CE-EUS和EUS-FNA诊断胰腺癌优劣性的前瞻性研究，一共纳入100例胰腺癌患者，结果发现CE-EUS对胰腺癌的灵敏度为96%(95%CI0.88～0.99)，特异度为94%(95%CI0.79～0.98)，准确性为95%(95%CI0.89～0.98)，PPV为97%(95%CI0.90～0.99)，NPV比为91%(95%CI0.76～0.97)；而EUS-FNA对胰腺癌的灵敏度为93%(95%CI0.84～0.97)，特异度为100%(95%CI0.89～1.00)，准确性为95%(95%CI0.89～0.98)，PPV为100%(95%CI0.94～1.00)，NPV比为86%(95%CI0.71～0.94)。CH-EUS作为一个操作简便、可重复的工具，在EUS-FNA不确定的情况下，CH-EUS的高NPV可以尽量减少误诊可能，以此减少不必要的再次EUS-FNA和手术风险。Kitano等[20]进行一项关于CE-EUS诊断胰腺小实体瘤的前瞻性研究，结果发现CH-EUS的灵敏度为91.2% (95%CI0.83～0.95)，特异度为94.4%(95%CI0.86～0.98。在另一项关于CH-EUS诊断小胰腺癌研究中，分为≤10 mm和10～20 mm两组。在10～20 mm组中，CH-EUS、高分辨CT、MRI灵敏度分别为95%、83%、94%，特异度分别为78%、83%、94%，准确率分别为78%、83%、79%。在≤10 mm组中，CH-EUS、高分辨CT、MRI灵敏度分别为77%、20%、50%，特异度分别为100%、100%、100%，准确率分别为70%、39%、62%[21]。这都表明CH-EUS对小胰腺癌有更高的灵敏性，诊断能力优于高分辨率CT和MRI。在传统的EUS检测到胰腺病变的情况下，CH-EUS能发现更小的肿块，有助于胰腺癌的鉴别诊断。

4 EUS-FNA

EUS-FNA通过EUS获取病变组织及其周围组织情况图像，穿刺过程能有效避开血管及其相关重要组织结构，在微创的情况下获取病变组织。一篇涉及32项研究共2 761例患者的Meta分析结果显示，EUS-FNA的灵敏度为90.8%(95%CI0.89～0.92)，特异度为96.5%(95%CI0.94～0.97)，阳性似然比为14.8(95%CI8.0～27.3)，阴性似然比为0.12(95%CI0.09～0.16)[22]。EUS-FNA对胰腺癌具有高特异度的特性，是一种有价值的诊断手段，但有研究指出EUS-FNA选用不一样的针头、抽吸组织细胞方法影响对胰腺癌的判断。2017年一篇Meta分析关于使用25号针与22号针的EUS-FNA的研究资料，25号针诊断的灵敏度为90%(95%CI0.86～0.93)，特异度为99%(95%CI0.89～1.00)，而22号针的灵敏度为89%(95%CI0.83～0.93)，特异度为100%(95%CI0.74～1.00)，提示使用25号针诊断优于22号针(P<0.05)[23]。一项关于不同抽吸组织的前瞻性研究，慢速抽吸法诊断胰腺癌的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV为69.9%、100%、72.8%、100%、26.5%，而标准抽吸法的的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV为73.5%、100%、76.1%、100%、29%，提示标准抽吸法优于慢速抽吸法[24]。EUS-FNA操作中选用25号针头和使用标准抽吸法能提高诊断效能，减少漏诊率。Haba等[25]的研究分为≤10 mm和10～20 mm和>20 mm三组胰腺实质性病变患者，分别得出灵敏度为73.1%和81%和93.5%，特异度为100%和100%和96.8%，准确率82.5%和83.5%和93.4%。EUS-FNA是超声检查发现的胰腺病变的重要病理诊断工具，但对≤10 mm的胰腺病变的诊断能力有限。在小胰腺癌的患者中，EUS-FNA可能会给出假阴性结果，应进行CH-EUS检查以明确胰腺病变的性质。李娟等[26]在82列胰腺癌中的研究，灵敏度、特异度、漏诊率分别为80.49%、100%、19.51%，同时发现灵敏度和特异度和肿瘤大小相关(P<0.05)、肿瘤大小是影响漏诊率的独立危险因素。Fabbri等[27]研究发现，EUS-FNA诊断小胰腺癌的灵敏度、特异度、PPV、NPV、准确率分别为80%、100%、100%、40%、82%，提示EUS-FNA是一种安全有效的诊断手段。李玉琼等[28]在51例EUS-FNA的小胰腺癌中，30例穿刺阳性，21例穿刺阴性，同时发现10 mL负压穿刺是小胰腺癌EUS-FNA穿刺阳性的独立危险因素。临床医师进行EUS-FNA操作时需严格按照指南进行操作，来提升穿刺成功率和减少再次穿刺的机会。基因K-ras突变在早期胰腺癌患者中发生率很高，基于上述原因K-ras基因突变分析可能是检测胰腺癌的标记物。一项K-ras基因与EUS-FNA诊断胰腺肿瘤的前瞻性荟萃分析，显示K-ras基因的灵敏度和特异度分别为76.8%和93.3%，EUS-FNA联合K-ras突变的灵敏度和特异度分别为88.7%和92%。联合K-ras基因突变检测能减少漏诊和误诊，使重复活检率从12.5%降至6.8%，特别是EUS-FNA获得的组织不足时，K-ras突变分析更有助于早期胰腺癌的诊断[29]。

5 EUS-E

EUS-E的基本原理是利用内镜端的超声探头压迫胃十二指肠管壁，根据不同的弹性系数，将信号转化成相应的弹性图像，由专业的内镜医师根据弹性图像来判断病灶的良恶性。临床上根据分析弹性数据时使用的不同参数，又分为定性法和定量法。一项关于在EUS-E诊断胰腺癌的Meta分析中纳入19篇文献[30]，患者1 687例，结果显示EUS-E诊断胰腺癌的灵敏度为98%(95%CI0.96～0.99)，特异度为63%(95%CI0.58～0.69)，表明EUS-E可以作为鉴别胰腺良恶性病变的的无创诊断手段。Okasha等[31]进行的一项EUS-E联合应变率诊断胰腺癌的研究，EUS-E单独诊断胰腺癌的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为99%、63%、88%、87%、96%，而EUS-E联合应变率灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为98%、77%、92%、91%、95%。叶颖剑[32]等也得出了相同结论，表明EUS-E联合应变率可提高诊断胰腺癌的价值。另一项关于EUS-E联合EUS-FNA诊断价值的研究显示，EUS-E诊断灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为86.9%、75%、85.1%、92.5%、50%，EUS-E联合EUS-FNA诊断的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为93.4%、100%、94.4%、100%、72.7%，提示EUS-E联合EUS-FNA在胰腺癌中有着更高的诊断价值[33]。国外一项多中心的回顾性研究，EUS-E诊断小胰腺实性病变灵敏度为84%(95%CI0.73 ～0.91)，特异度为67%(95%CI0.58～0.74)，准确率为73%(95%CI0.66～0.78)，PPV为56%(95%CI0.50～0.62)，NPV为89%(95%CI0.83～0.93)[34]。目前还没有关于EUS-E在小胰腺癌中应用的报道。这可能归因于这样一个事实，即EUS-E的分辨率可能不足以评估胰腺小病变，未来需要更多这方面的研究。

6 新技术对小胰腺癌诊断价值

近年来，内镜技术的普及带动内镜技术的不断革新。SpyGlass进入胆胰管内，可在EUS或直视下活检，提高了活检的阳性率。SpyGlass下活检诊断胰管内肿瘤性病变的回顾性研究显示，灵敏度、特异度、准确率分别为91%、95%、94%，提示SpyGlass对胰管病变有较高的诊断价值[35]。激光显微内镜技术(confocal laser endomicroscopy, CLE)是最近内镜下最火热的技术之一，在内镜下能观察到细胞层面，并可进行实时组织病理学检查。一项前瞻性研究发现，CLE诊断胆胰肿瘤的灵敏度、特异度分别为91、52%，均高于超声、CT、MRI、ERCP等常规检查[36]。Cailol等[37]研究发现，CLE诊断胆胰肿瘤的灵敏度为83%(95%CI0.36～1)，特异度为77%(95%CI: 0.46～0.95)，准确率为79%(95%CI0.54～0.94)，PPV为62%(95%CI0.24～0.91)，NPV为91%(95%CI0.59～1)，在CLE联合针刺活检下灵敏度为100%(95%CI0.54 ～1)，特异度为69%(95%CI0.39～0.81)，准确率为79%(95%CI0.54～0.94)，PPV为60%(95%CI0.26～0.88)，NPV为100%(95%CI0.66～1)。SpyGlass系统和CLE联合针刺活检能可能是诊断小胰腺癌的另一种方法。

大数据时代的到来，促进了人工智能(artificial intelligence, AI)在各个领域的发展和应用。AI通过整合和深度学习数据，不断改善算法分析数据的能力并建立各个不同的预测模型，来逐步提升完成指定的任务的性能。一项回顾性315例胰腺癌的4 024张增强CT在AI系统中的临床应用价值，其灵敏度、特异度、准确性为0.902、0.913、0.801；同时在<2 cm的肿瘤中人工诊断的需要更长的时间，AI系统的运用能提高诊断的工作效率、降低漏诊率[38]。另一项关于AI系统在EUS中对胰腺导管癌诊断效能的探讨，发现AI诊断的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为0.957、0.926、0.940、0.917、0.962，而内镜医师诊断的敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为0.957、0.222、0.560、0.512、0.857，提示AI系统明显优于人工诊断[39]。AI系统能实现对早期胰腺癌，尤其是小胰腺的高效、准确地诊断，未来需要开展更多相关的多中心前瞻性研究。

综上所述，消化内镜和传统影像学是临床上运用最多的检测胰腺癌的手段，而肿瘤的大小会大大影响胰腺癌的检出率及患者生存预期。目前研究表明ERCP和EUS-FNA等内镜技术相比传统诊断模式有着能够分辨更微小的肿块和快速获得病理组织的优点，对诊断小胰腺癌有更高的灵敏度和准确率，成为目前诊断小胰腺癌的重要诊断手段，但是CLE和SpyGlass系统以及AI对小胰腺癌的诊断价值仍需进一步研究。