功能性消化不良病因治疗的研究进展

董晓晨，许芝林

(哈尔滨医科大学附属第一医院小儿外科，哈尔滨 150001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)起源于胃十二指肠，是一种十分常见的消化道疾病[1]。根据罗马Ⅳ标准，包括以下1项或多项即可诊断为FD：餐后饱胀不适、早饱不适感、中上腹痛和烧灼不适感，且没有任何可能解释这些症状的器质性、全身性或代偿性疾病的证据(包括胃镜检查)[1]。近年来，FD的发病率逐年增加。全球范围内FD的患病率差异很大，西方国家为10%～40%，亚洲国家为5%～30%[2]。出现这种差异的原因可能与所采用的调查方法、诊断标准、研究对象等不同有关[3-5]。我国的FD流行病学调查主要以地区报道为主。有学者调查了9 936名受试者，其中1/5的人接受了钡餐或胃镜检查，结果显示FD的患病率为23.8%，且女性高于男性[6]。诊断FD需要综合多方面因素，不仅需要根据详细的病史、查体、完善的相关检查(如内镜检查)等，还需要对其他具有相似消化道症状的疾病进行鉴别诊断。FD不仅导致患者的生活质量下降，对患者的家庭和社会也产生沉重负担[7]。目前FD的治疗效果不太令人满意，虽然有许多药物可用于治疗FD，如质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)和促动力药物等，但这些药物大多数情况下只是针对疾病症状的改善。FD的治疗在功能性胃肠疾病领域一直存在争议。一项系统的研究表明，现没有任何一种药物能够彻底有效治疗FD[8]。因此，亟须寻找新的治疗方法来改善患者的生活质量。现就FD的病因及最新治疗进展予以综述，以为临床治疗提供新方法。

1 病 因

FD的发病机制目前仍不清楚，学者认为多种情况均可导致疾病发生，如胃肠道运动功能障碍、对胃扩张的高敏感性、胃十二指肠炎症、幽门螺杆菌感染、精神心理因素、胃肠激素异常、嗜酸粒细胞等。现对几种主要的病理因素(幽门螺杆菌感染、社会心理因素以及基因因素等)进行介绍。

1.1幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌是公认的FD发生的主要病理因子[9]。现有证据表明，FD需要与幽门螺杆菌相关消化不良区分[10]。由于幽门螺杆菌引起的消化不良涉及潜在感染胃炎的可能，因此应被归类为幽门螺杆菌相关性消化不良，并不属于FD[10]。只有当幽门螺杆菌合并消化不良患者在成功根除感染后无症状持续6个月以上时，才能定义为该分型；如果症状持续，则诊断为FD。目前，关于幽门螺杆菌在FD中的作用仍存在争议。在一项横断面研究中，Rodriguez-Garcia和Carmona-Sanchez[11]收集了578例胃镜检查阴性的消化不良患者，并将他们分为幽门螺杆菌阳性组和幽门螺杆菌阴性组。然后根据临床特征和病史研究分析发现，有消化不良症状的病例中58%存在幽门螺杆菌感染，但胃镜检查无异常发现；然而在FD临床症状的严重程度、胃排空率和胃扩张敏感性等方面，两组差异无统计学意义。而另一项为期1年的随机对照试验表明，根除幽门螺杆菌治疗与消化不良症状的长期缓解率具有良好的相关性[12]。在西方人群中，根除幽门螺杆菌治疗的疗效优于安慰剂，而在亚洲采用相同策略的研究中疗效明显提高[13]。

1.2社会心理因素 FD的另一项重要原因为社会心理因素，社会心理因素是脑-肠轴疾病的生物-心理-社会模型的重要组成部分。这些因素既包括由于精神共病或人格(特征)改变导致的个体心理社会功能的长期变化，也包括由于瞬间情绪或认知(状态)引起的短期心理过程[14]。FD最显著的社会心理特征为精神共病。其患者伴有焦虑、抑郁、躯体化的症状较正常人明显增多[14]。在一项基于人群的内镜评估队列研究中，10年内焦虑症使FD的患病风险增加了7.6倍[15]，表明焦虑是FD的重要危险因素。另有研究显示，与健康人群相比，FD患者受到身心虐待、社会压力处理不当事件的发生率更高[16]。社会心理特征因素可能会对FD的临床病程产生负面影响并影响治疗效果。

1.3基因因素 很多研究探讨了FD与特定基因型之间的关系，这些基因型可能与胃肠动力、敏感性(包括传入输入的中央处理)或免疫反应有关。研究表明，炎症基因多态性CD14、G蛋白β3亚基(G protein β3 subunit，GNB3)、巨噬细胞迁移抑制因子、瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1与FD亚型上腹痛综合征相关[17]。在印度人群中，白细胞介素(interleukin，IL)-17F(rs2397084)和IL-10(rs1800871)的单核苷酸多态性和FD的发生也与炎症有关，在237例FD患者中，IL-17F及IL-10突变较健康人群更为常见[18]。除IL-17F、IL-10外，GNB3在FD的进展中也扮演重要角色。一项研究发现，GNB3 825CC基因型与餐后不适综合征存在密切联系，且与健康对照者相比，FD患者的胃排空功能更易受损；此外，与其他GNB3 825基因型相比，GNB3 825CC基因型也与饥饿感显著相关[19]。Park和Uhm[20]报道，GNB3 C825T的CC基因型可能与FD和腹泻型肠易激综合征有关。在一项大型安慰剂对照试验(针对PPIs的治疗对FD患者的消化不良症状也进行了非甾体抗炎药治疗)中，GNB3基因多态性与FD症状的强度显著相关[21]。但是，GNB3基因型对治疗的反应无影响[22]。

2 治 疗

FD的治疗主要为对症治疗，同时遵循综合治疗和个体化治疗原则。一般治疗包括改善生活习惯(如戒烟、限酒)和养成良好的饮食习惯等。同时，也要注意一些非甾体抗炎药对胃肠道的损害，必要时还要进行一些心理干预治疗，包括抗焦虑和镇静治疗。FD的药物治疗尚没有特效药，临床一般以经验治疗为主，包括抑酸药、H2受体拮抗剂和PPIs以及促动力药(包括莫沙必利或伊托必利，这两种药一般可以合用或者换用)等，另外还有助消化的药、消化酶等。

2.1幽门螺杆菌感染的治疗 所有针对FD患者的指南均提倡根除幽门螺旋杆菌的治疗，它对于疾病症状的缓解效果较好，而且降低消化性溃疡和胃癌的发生风险[23]。然而，幽门螺杆菌感染在导致FD症状中的确切作用仍存在争议，一些临床研究得出了相互矛盾的结果。在22项随机对照试验中，有9项研究表明与安慰剂或对照疗法相比，根除幽门螺杆菌可明显改善症状，而另外13项研究未能得出此结论[24]。有研究表明，FD的症状改善一般发生在根除幽门螺杆菌后的6～12个月，且在上腹痛综合征患者中的缓解效果较餐后不适综合征患者更好[25]。幽门螺杆菌阳性的FD患者根除幽门螺杆菌后，约10%的患者表现为长期无症状，而其余患者在根除后表现为症状持续或复发[12]。对于幽门螺杆菌相关性消化不良是FD的一个亚型，还是作为一种独立的疾病，至今仍存在争议[26]。但是这种争议对于临床治疗意义不大。由于FD缺乏靶向治疗，根除幽门螺杆菌仍是一种重要的治疗选择，因为它具有治愈的潜力[10]。

2.2抑酸治疗 对于未感染幽门螺杆菌的FD患者，抑制胃酸分泌是较常用的一线治疗方法。抗酸药物主要包括组胺H2受体拮抗剂和PPIs。其中，奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等PPIs相对安全，且在世界各地均有广泛应用，在FD中，它们通常推荐标准剂量使用，根据研究结果分析，增加药物的剂量与增强疗效无关[27]。一项荟萃分析发现，PPIs和H2受体拮抗剂的治疗效果比较差异无统计学意义[28]。PPIs被认为是最有效的初始治疗，尤其是对上腹痛综合征患者[23]。在一项为期4周的治疗研究中，学者对114例FD患者进行了随机分配，分别接受PPIs单一疗法雷贝拉唑(10 mg，每日1次)或H2RA法莫替丁(10 mg，每日2次)和莫沙必利(5 mg，每日3次)治疗，结果发现单一疗法在改善胃肠运动障碍样症状方面效果更好[29]。

2.3促胃肠动力药物治疗 促胃肠动力药物能够刺激胃平滑肌收缩，作为一线治疗广泛应用于FD。促胃肠动力药物是一类在消化道中具有不同作用的多样化、异质性药物。在一项荟萃分析中，促胃肠动力药物在整体胃肠运动改善方面效果优于安慰剂[24]。有学者建议，将促胃肠动力药物作为餐后不适综合征初始治疗的首选方案[23]。这类药物主要有5-羟色胺4受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、胃动素受体激动剂等。阿考替胺是一种选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，它能选择性地阻止毒蕈碱M1、M2受体，参与乙酰胆碱释放的负反馈；且调节多巴胺受体、乙酰胆碱酯酶受体、M1、M2受体等可以导致肠神经系统突触和(或)副交感神经通路乙酰胆碱水平升高，从而提高人体的胃排空率。在短期和长期疗效的研究中，阿替考胺表现出良好的耐受性且安全性高[30]。该药物没有延长QT间期的风险，且由于其与多巴胺受体的亲和力较弱，亦未见锥体外系不良反应的报道。多潘立酮是一种多巴胺-2受体拮抗剂，是一种非常稳定的止吐药。虽然其常用于胃轻瘫和反流性疾病，但对胃排空延迟和反流的疗效尚未确定，由于可能导致QT间期延长的风险，多潘立酮在临床应用受限[24]。然而，临床诱发心律失常通常是剂量使用不正确，适当剂量的多潘立酮一般不会诱发心律失常。用于治疗胃动力障碍的首个5-羟色胺4受体激动剂为甲氧氯普胺，其主要作用是止吐和促进胃蠕动，但该药物因具有诱发锥体外系症状的风险而被警告谨慎使用[24]。

2.4抗抑郁药治疗 抗抑郁药已在治疗FD方面进行了广泛研究，如三环类抗抑郁药(阿米替林)，有研究证明了这些三环类药物在治疗FD中的疗效，尤其是对上腹痛综合征患者症状改善明显，然而胃排空延迟的FD患者对阿米替林治疗没有反应[31]。一项随机对照试验评估了27例FD患者对阿米替林的治疗效果，结果显示70%的患者临床症状显著改善，而接受安慰剂治疗的患者仅20%症状得到改善[31]。米氮平是一种四环类抗抑郁药，一项研究表明，在伴有体重减轻且无严重精神病合并症的FD患者中，使用米氮平后患者临床症状、生活质量和与消化不良相关的焦虑症状均得到改善，同时营养耐受性得以恢复[32]。基于这些证据，在相关指南中也提倡使用抗抑郁药治疗PPIs和幽门螺杆菌根除治疗无效的FD患者。然而，抗抑郁药的作用机制目前尚不清楚，因为这些药物对FD的症状缓解与患者是否合并抑郁症无关，且在FD中抗抑郁药物对内脏敏感性的影响还不确定。部分研究者发现，抗抑郁药对FD的有益作用可能与睡眠改善有关[33-35]。因此，抗抑郁治疗对FD的作用仍需要大量的循证医学数据支持。

2.5其他治疗 传统的中药疗法往往缺乏明确的作用机制，但在临床试验中却有着积极作用。Rikkunshito是一种传统的日本汉方中草药制剂，由8种已确定用于治疗FD有效的成分组成，它的主要作用是加速胃排空并改善胃部适应性。该药物自在日本上市以来，至今未发现任何明显的副作用。一项大型研究表明，Rikkunshito对FD的症状改善效果优于安慰剂[36]。STW5(由当归根、大白屈菜、苦味糖簇、甘草根、香脂叶和薄荷叶等组成)是研究较多的中药制剂之一。一项对FD患者和健康志愿者使用STW5治疗的随机对照试验表明，该药物的潜在机制可能是降低胃内压和抑制胃十二指肠运动，与安慰剂相比，STW5降低了FD患者胃肠道症状的严重程度，且没有引起严重的不良事件[37]。此外，多种针灸疗法可以有效改善FD，有些甚至要优于药物治疗[38]。但是针灸疗法的选择主观性较强，主要取决于针灸医师的经验。学者通过对针灸治疗FD的荟萃分析表明，针灸治疗可以有效改善FD的症状，尤其适用于对促动力药物治疗无效或不能耐受药物治疗的FD患者[39]。但现有关于针灸治疗的研究结果存在偏差的风险很高，仍需要更有说服力的证据来排除安慰剂效应[40]。

3 小 结

FD已经引起越来越多的关注，但是对FD的研究仍存在许多难题。FD似乎是一种异质性疾病，其中不同的病理生理紊乱与不同的症状特征相关。治疗FD的可用方法疗效有限，其原因可能是对该病的发病机制尚未完全清楚。当前主要采用酸抑制剂和胃肠动力药物的经验治疗以及幽门螺杆菌感染的治疗。难治性患者可以尝试使用抗抑郁药或中草药治疗。未来随着病因学研究的深入，FD的疾病特征将被进一步阐明。期待更深层次、更为全面的病理生理机制的揭示，这将对于临床诊断标准的完善和更为有效的新型治疗方案的研发具有重大意义。