哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的诊治进展

唐随欣，金寿德，邢雁

(哈尔滨医科大学附属第四医院呼吸内科，哈尔滨 150001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和支气管哮喘(简称哮喘)是临床中最常见的两种慢性呼吸系统疾病，均以慢性炎症和气道重塑为特征，但其炎症模式和所累及的主要解剖部位不同，各自具备独特的病理生理学特征[1]。临床发现部分患者可同时出现上述两种表型，2014年全球哮喘防治创议/COPD全球防治创议联合指南将这类患者定义为哮喘-COPD重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,ACOS)[2]；2017年，COPD全球防治创议将ACOS更新命名为哮喘-COPD重叠(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO)，并阐释其作为哮喘与COPD并存的定义，避免将ACOS误作为一个独立的疾病[3]；在2019年的全球哮喘防治创议/COPD全球防治创议联合报告中指出，ACO患者同时存在“哮喘”与“COPD”发病的临床特点，其临床特征为阻塞性通气功能障碍不能完全恢复[4]。ACO的发病机制尚不明确，目前认为其是嗜酸粒细胞增高的一种COPD表型。COPD患者一旦出现ACO表型，平滑肌痉挛、炎症和气道重塑均会加重，肺功能进一步急剧下降，并出现频发顽固性喘息[5]。目前虽然对此类患者的研究有限，但近年来临床上确诊ACO患者的数量逐渐增多。由于缺乏系统的诊治方案，ACO患者迁延不愈，与单纯哮喘或COPD患者相比，ACO患者日常生活质量较差，病情恶化程度更高，临床表现更加复杂[1]。现对ACO的诊治进展进行综述，以寻求理想的治疗策略，预防COPD进展为ACO表型，同时指导ACO的治疗。

1 ACO的诊断

1.1ACO的诊断标准 目前尚缺乏统一的ACO诊断标准，这也是ACO患者患病率差异较大的主要原因。一项初级保健医师的全球调查显示，近50%的诊所或社区医院缺乏对ACO精准的辨识和诊断[6]，这是影响ACO临床研究调查的主要因素之一。2012年西班牙专家共识提出的ACOS诊断标准为ACO诊断标准的完善夯实了基础，2016年圆桌会议上发表了ACOS的欧洲标准[7]，包括以下3个主要标准：①持续气流限制；②吸烟史或同等的室内或室外空气污染暴露；③既往史显示40岁前患有哮喘疾病，或吸入支气管扩张剂后，第一秒用力呼气容积改善值≥400 mL。3个次要标准：①已确诊的过敏性或变应性鼻炎史；②至少有两次支气管舒张试验阳性，即吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积改善值≥200 mL，改善率≥12%；③外周血中嗜酸粒细胞计数≥300细胞/μL，同时符合所有三个主要标准和至少一个次要标准的患者考虑诊断为ACOS。

2018年日本“呼吸学会管理ACO指南”对于ACO的诊断标准共识[8]，包括①年龄≥40岁并伴有呼吸道症状或既往有气流受限病史(除外其他可能存在的疾病)，说明患者可能患有ACO；②COPD或哮喘的特征应通过历史记录和临床研究加以证实，目前推荐的检查方法有高分辨率CT、肺功能检查、呼出气一氧化氮的测量、外周血嗜酸粒细胞计数以及IgE水平的检测。

目前，国际上对ACO的诊断标准尚未达成共识，由于COPD与哮喘无特征性生物标志物或检查方式，临床上易造成早期ACO误诊或漏诊，且该病的诊治对临床医师的专业知识水平提出了更高的要求。因此，明确的生物标志物或新的技术手段对提高ACO诊断的准确率至关重要。

1.2ACO的辅助检查

1.2.1胸部CT CT是呼吸病学最常见的辅助检查手段之一，为哮喘和COPD患者的气道影像学表现提供了更详细、直观的信息。一项临床研究表明，在CT影像对比分析中，ACO患者较单纯COPD患者气道壁更厚和肺微血管密度更高等[9]。在三维CT分析中，与COPD患者相比，ACO患者的支气管壁更厚，支气管腔更狭小，肺气肿程度更轻。而典型的哮喘患者通常不具备肺气肿征象，CT检查可无异常，影像学表现及生理病理形态上的差异可能有助于理解和区分ACO、单纯COPD、典型哮喘[10]。这也表明CT密度测量可能从影像学方面区分ACO表型与单纯COPD。

1.2.2肺功能检查和呼吸阻抗评估 肺功能检查是呼吸系统疾病的必要检查之一，对于早期检出肺、气道病变等有重要的临床价值，包括肺容积功能和肺通气功能。肺活量测定是目前应用最广泛的生理功能检测方法，根据肺活量的限制来诊断哮喘和COPD的严重程度[10]。Yamamura等[11]研究显示，与单纯COPD患者相比，ACO患者的第一秒用力呼气容积/用力肺活量、呼气流量峰值、最大呼气中段流量、50%肺活量时的最大呼气流速、75%肺活量时的最大呼气流速明显降低；与单纯COPD相比，ACO患者的5 Hz黏性阻力、20 Hz黏性阻力、5 Hz和20 Hz黏性阻力差、低频下电抗面积等明显升高，但周边弹性阻力明显降低。近年有研究比较了哮喘、COPD和ACO患者的肺通气功能、支气管舒张功能检查以及呼出气一氧化氮检测的结果，提出了肺通气功能、支气管舒张功能检查结合呼出气一氧化氮检测有助于ACO的早期筛查[12]。与不可逆的哮喘患者相比，ACO患者的肺弥散功能更差。近年来，呼吸阻抗评估作为一种新的生理检测手段在哮喘、COPD等呼吸系统疾病中引起了人们的关注。Karayama等[10]研究表明，ACO患者在潮式呼吸时呼吸阻力和电抗更高，吸气与呼气的时间间隔更短。由此可见，ACO和COPD患者有相似的吸烟史和固定的肺泡限制时，也存在不同的气道生理和形态学特征，故强制振荡技术测量的呼吸阻抗也是阐明ACO特性的有效方法之一。

1.2.3生物标志物 生物标志物可用于疾病的诊断、判断疾病分期，寻找和发现有价值的生物标志物已成为目前研究的热点。ACO的哮喘全球防治创议/COPD全球防治创议指南[2]指出，呼出气一氧化氮与血嗜酸粒细胞计数可用于临床鉴别ACO和COPD。为了进一步寻找ACO的特异性生物标志物，近年一项研究发现血清perisotin蛋白与血清几丁质酶-3样蛋白-1的组合可能对诊断ACO有参考价值[13]。另有研究表明，高尿酸组氨酸水平与ACO相关[4]。Huang等[14]研究了包括高迁移率族蛋白B1在内的5种损伤相关的分子模式(高迁移率族蛋白B1、热激蛋白70、LL-37、S100A8和半乳凝素3)，发现损伤相关的分子模式对ACO的鉴别诊断具有指导意义，并提示痰液中高迁移率族蛋白B1可能对评估ACO病情严重程度等有重要价值。一项小样本试验发现，COPD和ACO患者的痰液CXC趋化因子配体1水平高于间质性肺炎患者，ACO患者血清类二十碳水化合物代谢水平高于COPD患者[15]。此外，吕化杰和蒋幼凡[16]研究发现，ACO、哮喘、COPD患者痰液及血清总IgE和白细胞介素(interleukin，IL)-6表达水平比较差异有统计学意义，可作为ACO鉴别诊断的生物标志物；进一步研究发现，ACO与哮喘患者的可溶性晚期糖基化终末产物受体、血浆肺表面活性蛋白A等表达水平比较差异有统计学意义。COPD患者气道中IL-18的过表达可导致肺气肿，由于IL-18具有诱导辅助性T细胞2的功能，可参与哮喘中呼吸道炎症的发生，并促进嗜酸粒细胞向气道募集，故血清IL-18水平也可作为反映ACO气道阻塞程度的潜在标志物[17]。因此，需要深入研究ACO的发病机制，以寻找更多、更精准的特异性生物标志物，早期鉴别该疾病。

2 ACO的治疗

COPD患者随着年龄增长及病情发展常出现ACO表型，在55岁以上的COPD人群中可高达55%，而哮喘患者随着病情发展约有15%出现ACO表型[18]，提示COPD、哮喘和ACO三者密切相关。但对于ACO的治疗仍具有挑战性，其相关性需进一步探究。

2.1药物治疗 目前ACO的药物治疗方案尚无统一标准，个体化治疗同样重要。2018年《哮喘-慢性阻塞性肺疾病临床指南》[19]建议根据ACO临床症状严重程度首选低或中等剂量的皮质类固醇(inhaled corticosteroids，ICS)药物，必要时可加用长效β2受体激动剂(long-acting β2agonist，LABA)(如沙美特罗)和(或)长效毒蕈碱拮抗剂(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)(如噻托溴铵)。有研究表明，大多数ACO患者已经接受ICS治疗，因为ICS可以降低哮喘患者病情加重的风险，并使哮喘得到良好控制及改善肺功能，所以可能掩盖ACO患者哮喘的临床特征[20]。Ishiura等[21]研究提示，ICS/LAMA/LABA三联疗法可以改善肺功能参数，作为ACO的标准治疗方案具有潜在价值，同时三联疗法也是人们关注的焦点。多数ACO的治疗研究不推荐LABA/LAMA的单药治疗，因为单独使用LABA可增加ACO患者的病死率[22]。如果病情进一步发展，可在三联疗法中加入口服罗氟司特(磷酸二酯酶4抑制剂)或阿奇霉素(大环内酯类)、茶碱类进行辅助治疗，如果存在血嗜酸粒细胞升高，可在LAMA+LABA中加入口服的罗氟司特或阿奇霉素[23]。部分ACO患者给予孟鲁司特钠治疗有助于改善血气指标[23]。有报道显示，ACO患者给予ICS和抗IL-5或抗IL-5受体药物治疗具有较好的临床疗效[11]。在一项注册研究和普洛斯彼罗临床试验的分析中，奥马珠单抗已被证明在ACO的治疗中可以改善患者症状并降低病情加重风险[24]。Juergens等[25]证实了1,8-桉叶素的抗氧化活性及氧化还原平衡的控制在ACO患者辅助治疗中的作用，同时1,8-桉叶素具有抗炎、抗病毒和溶解黏液的作用，季节性或长期使用可以改善患者肺功能。此外，还有学者认为白三烯通路调节剂和他汀类药物可能在许多ACO患者的管理中发挥作用[26]。在未来的研究中药物治疗占主导地位。

2.2非药物治疗 目前，药物治疗仍是ACO治疗的主要手段，非药物治疗尚处于初步发展阶段，是药物治疗的辅助方式。常规的非药物治疗需以药物治疗(常规应用糖皮质激素和支气管扩张剂等)为前提，控制外界致病因素(如戒烟)，但这种治疗方案只能改善部分气道炎症及平滑肌痉挛，无法控制气道重塑的进展[27]。因此，深入了解ACO的病因及发病机制，寻求有效药物的同时联合非药物治疗实现ACO的精准治疗，是目前临床迫切需要解决的问题。近年来，靶向肺去神经术旨在破坏肺组织支气管周围的迷走神经分布，现已被用于COPD的治疗[28]，能否用于ACO的治疗需要进一步研究证实。研究显示，给予ACO患者个案护理的管理模式效果佳，可降低急性加重风险，改善患者生活质量[29]。另有研究提示，应用于临床的支气管热成形术可通过减少气道平滑肌细胞数量来缓解哮喘，是一种针对重度哮喘和慢性气流阻塞的创新疗法，具有长期的疗效和安全性[30]，为ACO的非手术治疗提供了新思路。在治疗上，药物治疗和非药物治疗均取得了一定的进展，但尚缺乏令人满意的策略。目前非药物治疗对改善ACO的预后作用尚需进一步探究。

2.3预防 据我国国家卫生健康调查估计，城市人群中ACO的成人患病率为0.61%[31]；另有调查显示，我国中老年人群ACO的患病率为2.22%[32]。因此，ACO的预防至关重要：①一级预防是降低ACO发病率的重要组成部分，寻找控制ACO发病机制的关键作用靶点，制订一个既能调控气道平滑肌重塑又能避免气道炎症反应的理想治疗策略，从而控制COPD患者进展为ACO表型。②戒烟的同时开展健康教育能降低ACO患者病情进展或死亡的风险，也是COPD中唯一可以延缓肺功能下降的措施。③推荐身体状况差及日常活动受限的患者进行肺康复治疗，预防呼吸系统并发症，提高呼吸功能，同时可以减少患者的就诊次数，缩短住院时间。④长期家庭氧疗可降低ACO发病率并改善COPD的预后。⑤建议ACO患者每年接种流感疫苗，13价和23价肺炎球菌疫苗为预防ACO发病提供了一种重要的药理学免疫保护措施[26]。⑥控制影响ACO的因素可以降低ACO的发病率，提高与健康相关的生活指数。

3 结 语

随着国内外对ACO研究的逐步深入，在诊断和治疗方面不断引入新思路和新方法。ACO在加重患者经济负担的同时也给临床医师提出了新的挑战。在我国，COPD的致死率仍高居不下，且ACO的严重程度明显高于COPD，在治疗ACO患者时应将预防病情恶化放在首位。尽管ACO具有重要的临床意义，但并没有得到普遍的认识，这是因为有重叠特征的患者被排除在哮喘或COPD的临床研究之外，而ACO患者的典型症状仍不明确，对ACO的诊治有一定影响，故使用流行病学、表型、形态学和生理学分析评估重叠特征对于理解这两种疾病的差异和(或)重叠有重要作用。在ACO发病早期，识别这些人群可有助于控制其发生发展。