婴幼儿食物过敏原因的研究进展

梁元卿，周琳，郑玉婷，侯玉玲

(昆明市儿童医院临床营养科，昆明 650034)

婴幼儿食物过敏是由某种食物或食品添加剂等引起的免疫球蛋白(immunity globulin，Ig)E介导、非IgE介导以及IgE和非IgE混合介导的免疫反应，可导致婴幼儿生理功能紊乱、组织损伤，继而引发消化系统、呼吸系统、皮肤等全身症状[1]。其中，IgE介导的免疫反应进展迅速，往往在摄入食物后数分钟内发生，容易发生严重过敏症；非IgE介导的免疫反应进展较慢，摄入食物后数小时甚至数天内发生；IgE和非IgE混合介导的机制目前尚不明确，回避食物和再激发以及斑贴试验均有助于临床诊断[2]。婴幼儿食物过敏的发病率较高(6%～8%)，婴幼儿摄入可致敏的食物时，机体会对该种食物产生一种特异型Ig，而特异型Ig与食物相互结合时，可释放出大量的化学物质，继而引起过敏症状，部分严重患儿甚至可发生过敏性休克[3]。食物过敏的诱发主要包括胃肠道食入、呼吸道吸入、皮肤接触或注射、母乳以及胎盘进入5条途径，牛乳是最常见的引起过敏反应的食物，以1岁以内的婴幼儿较为多见[4]。发生食物过敏的婴幼儿具有较高的支气管哮喘发生风险(约为15%)，而对牛乳过敏的婴幼儿哮喘发生率为26%[5]。婴幼儿过敏存在反复发作、无法彻底治愈等特点，且有湿疹和食物过敏史的婴幼儿极易出现哮喘、鼻炎等较为严重的过敏性疾病[6-7]。婴幼儿食物过敏的临床症状与多种疾病相似，在疾病早期极易混淆，易出现漏诊、误诊[8]。现就婴幼儿食物过敏原因的研究进展予以综述。

1 食物因素

1.1食物抗原性 食物由多种物质构成，机体摄入食物蛋白后可经消化道的多种作用进行降解，最后形成机体免疫系统能够耐受的其他物质形式。而抗原是指能够刺激机体产生特异性免疫应答并与免疫应答产物抗体及致敏淋巴细胞在体外结合发生免疫效应的物质。几乎所有的食物变应原均是蛋白质，且蛋白质分子量越大越容易引起过敏。常见的食物变应原是一类可溶性糖蛋白，该类糖蛋白不仅能够避免消化道降解、吸收等作用，还能保持在完整稳定状态下进行活动，而且每种食物蛋白质可能含有多种不同的变应原[9]。研究表明，引起食物过敏的糖蛋白结构相似，可顺利通过肠黏膜屏障，并激活免疫系统，诱发过敏反应[10]。与存在于生物界的大量蛋白质相比，食物过敏蛋白仅占很小的一部分，且蛋白质过敏的特点取决于蛋白质的保守结构(蛋白质家族属性、三维结构、对消化酶的稳定性)和生物活性。同时，除食物自身的抗原性外，食物的加工处理、食品添加剂等因素也可对变应原产生影响，而不同食物成分的相互作用也会影响消化过程，最终引发食物过敏[11]。

1.2口服免疫耐受 口服免疫耐受与免疫无应答并不完全相同，婴幼儿食物过敏主要表现为低应答或部分应答。口服免疫耐受废除或口服免疫耐受诱导发生障碍即可导致食物过敏。婴幼儿的肠道黏膜渗透压通常处于较高水平，大量变应原极易被婴幼儿摄入，但并非所有婴幼儿均会发生食物过敏反应，胃肠道的免疫性防御机制和非免疫性防御机制在食物过敏的发生、发展过程中起关键作用[12]。上皮内淋巴细胞及肠系膜淋巴组织等构成了肠道的局部免疫系统，可准确识别微生物、有害病原体以及无害异体蛋白质抗原。获得性黏膜免疫可迅速、有效地对有害病原体产生免疫反应，对无害异体蛋白质抗原产生特异性口服耐受[13]。食物过敏的主要病理机制为辅助性T细胞(helper T cell，Th)2和Th1的平衡状态被打破，Th2细胞大量合成、分泌白细胞介素(interleukin，IL)-5、IL-13等细胞因子，而Th1细胞合成、分泌的γ干扰素、IL-12、IL-18等细胞因子水平降低[14]。Th2细胞释放的IL-4和IL-13主要负责B淋巴细胞在致敏过程中大量合成、释放IgE抗体ε链的类别转化，且可促使IL-5在外周血液循环及组织中合成、分泌嗜碱粒细胞[15]。IL-4不仅可促进嗜碱粒细胞/嗜酸粒细胞的分泌，还可促进Th2细胞增殖，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞可表达IL-4α受体；同时，IL-4还可活化血管上皮细胞和呼吸道上皮细胞，从而大量合成、分泌嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞的细胞因子，促使IgE的合成、分泌；另外，IL-4也可对肥大细胞起到活化作用[16]。有研究指出，过敏反应与IL-23及Th17细胞的水平过低密切相关[17-18]。

2 肠道因素

2.1肠道菌群变化 临床研究指出，不同食物过敏风险地区的肠道菌群存在显著变化[19]。Inoue等[20]研究显示，在食物过敏婴幼儿的肠道内可见杜尔菌属和阿卡曼菌属的数量显著减少，韦荣球菌属的数量增加。Chen等[21]研究显示，与正常儿童相比，食物过敏儿童肠道菌群中变形菌门、放线菌门及厚壁菌门的菌属数量显著增多，而拟杆菌门和厚壁菌门的菌属数量减少。进一步研究发现，食物过敏儿童的阿卡曼菌属、萨特菌属、梭菌属Ⅳ、罗斯菌属、鞘氨醇单胞菌属、厌氧芽孢杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属等数量均减少，而韦荣球菌属、拟杆菌属、另枝菌属等菌属数量则有所增加[22]。

口服免疫耐受是指黏膜和全身对饮食抗原无过敏反应，而肠道菌群的生长繁殖及定植在Th1细胞和调节性T细胞的发育成熟过程中具有关键作用，利于建立口服免疫耐受。研究指出，出生3～6个月且对牛奶过敏的新生儿肠道菌群普遍存在异常富集现象[23]。新生儿出生后的免疫反应通常以Th2细胞为主，由于出生后生长于各种微生物环境，免疫反应会逐渐向Th1细胞转化，而该转化过程有利于激活免疫耐受并建立Th1和Th2细胞之间的平衡状态[24]。一项卫生假说提出，由于Th1和Th2细胞可对多种免疫机制产生影响，Th1和Th2细胞之间的平衡状态逐渐趋向于Th1细胞的过程及机制并不能完全解释过敏免疫反应[25]。无菌动物因无肠道微生物而呈持续Th2细胞免疫，也因缺乏正常肠道菌群而难以形成口服免疫耐受，因而更易发生过敏性疾病[26]。微生物及其产物可提高机体对微生物的免疫功能，且可加强机体对其他类型抗原的免疫反应。婴儿时期的细菌和病毒感染较少，可能导致婴儿无法建立正常对抗抗原的免疫耐受。乳酸杆菌对调节肠道菌群生长繁殖和免疫功能均具有关键作用，能够避免肠道菌群多样化，显著降低婴幼儿湿疹的发生风险；此外，婴幼儿经常处于烟草的烟雾中或有家族过敏史等也会对新生儿肠道菌群定植产生不良影响，增加过敏性疾病的发生率[27]。剖宫产新生儿体内的γ干扰素水平较自身分娩新生儿低，而γ干扰素可减弱Th2细胞的免疫机制，但临床认为剖宫产是过敏家族史儿童发生过敏疾病的高危因素，同时家庭环境、性别等也可对过敏性疾病产生影响[28]。

益生菌是一类通过定植在人体内、改变宿主某一部位菌群组成且对宿主有益的活性微生物。益生菌可阻止病原菌的生长繁殖，加强屏障功能，同时对肠道免疫反应进行调节，维持肠道的正常功能，发挥正常的免疫功能[29]。Yang等[30]研究显示，双歧杆菌能够防治卵清蛋白引起的过敏反应，双歧杆菌通过促进调节性T细胞的合成，调节Th2细胞和调节性T细胞的平衡状态，抑制Th2细胞发挥作用，提高肠道相关淋巴组织内CD103+树突状细胞的富集，同时双歧杆菌还可对肠道菌群组成产生一定影响。由此认为，益生菌缺乏也可能是婴幼儿食物过敏增加的主要原因，日常可适当为婴幼儿补充益生菌，以减少食物过敏的发生。

2.2肠道黏膜屏障 肠道黏膜的管壁有环形的皱襞，黏膜上有许多绒毛，绒毛根部的上皮下陷至固有层，形成管状的肠腺。肠道黏膜屏障主要由机械、免疫、化学和生物4个屏障组成，是机体与外来食物蛋白间的第一道屏障，可阻止肠道内有害物质和病原体进入机体内环境。在肠道中，超过98%的摄入蛋白通过蛋白水解作用被裂解为简单的非免疫性物质，而极微量的食物蛋白以完整抗原形式被肠道黏膜吸收，这些极微量蛋白可导致身体致敏，再次接触后可出现过敏症状[31]。虽然食物过敏的发生机制和临床表现存在差异性，但过敏患者肠道对食物抗原的通透性显著增加[32]。肠道通透性取决于肠道黏膜的结构及溶质本身的理化特性等多方面，一旦肠道黏膜屏障功能受损，肠道对分子量较大的抗原物质的通透性显著增加，导致食物过敏发生的风险增加[33]。婴幼儿由于机体系统功能尚不成熟，黏膜屏障功能发育不成熟、不完全，食物过敏发生率进一步增高[34]。而肠黏膜屏障功能可随着年龄的增长而提高，机体多系统功能不断发育、成熟，对某些食物变应原逐渐产生耐受，过敏症状逐渐缓解，故食物过敏发生的风险可随着年龄的增长而降低。

3 其他因素

3.1母乳因素 母乳是婴儿成长的一种天然食物，含有婴儿成长所需的所有营养和抗体。母乳中含有超过500种蛋白质、肽和游离氨基酸，其中含有的脂肪不仅能够给婴儿提供热量，还可满足婴儿发育所需的脂肪；磷和钙可促使婴儿的生长发育；Ig可预防并减少婴儿感染及慢性疾病的发生；比非得因子和寡糖可抑制肠道病菌增生和促进消化[35]。临床认为，母乳喂养的婴儿发生食物过敏的风险较低，但部分母乳喂养的婴幼儿仍存在食物过敏症状，甚至可发生严重过敏反应；同时，与配方奶喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿食物过敏次数更少，过敏症状更温和，且机体循环系统中的促炎细胞因子数量更少[36]。临床分析母乳引起食物过敏的原因可能与母乳中α-亚麻酸、亚油酸等水平较高相关，其中亚油酸可促进花生四烯酸代谢，使前列腺素E2和IgE水平升高，而前列腺素E2对巨噬细胞和淋巴细胞的活性有调节作用，可减少IL-2、γ干扰素的合成及分泌，促进IL-4、IL-5、IL-6的合成和分泌；同时，亚油酸还可刺激B淋巴细胞，使其合成、分泌IgE，最终导致过敏反应的发生[37]。然而，有研究指出，孕妇在妊娠过程中避免摄入致敏抗原仍无法降低婴幼儿过敏性疾病的发生风险，且极易对婴幼儿的营养状况产生不良影响[38]。在哺乳期避免摄入抗原可能对控制食物过敏风险有积极意义，但仍需进一步研究证实。

3.2早产儿因素 早产儿因胎龄过小，多系统功能尚未发育成熟，故肠道通透性较高，对食物抗原的吸收率较足月儿高[39]。IgG是食物过敏建立耐受的关键性因素，通常在孕期32周后IgG利用胎盘进入胎儿循环系统内，因此早产儿体内的IgG水平较低，较足月儿发生食物过敏的风险增加[40]。但有研究表明，早产儿发生食物过敏的风险更低，分析原因可能与早产儿的肠道防御功能发育不完全以及免疫应答反应相关[41]。与足月儿相比，早产儿单核细胞和中性粒细胞的水平均较低，难以有效清除抗原，且细胞因子水平降低，T淋巴细胞活性减弱；同时，早产儿需要采用激素药物促进肺发育成熟，这类药物可导致免疫抑制反应的发生，从而降低淋巴细胞水平，增加食物过敏的发生风险[42]。新生儿CD3+、CD4+等淋巴细胞水平相对较低，随着时间的推移CD3+、CD4+等淋巴细胞水平可逐渐升高，但与足月儿相比，早产儿淋巴细胞的生长、繁殖速度较慢，且新生儿牛奶蛋白过敏常由非IgE介导，分析原因可能与早产儿体液免疫尚未发育完全、细胞免疫功能低下有关，因此足月儿发生食物过敏的风险较低[43]。目前临床关于早产儿与足月儿过敏性疾病发生风险的研究结果尚未统一，还需更多的研究加以验证。

4 小 结

新生儿出生后可逐渐建立稳定的肠道菌群，继而逐渐产生免疫反应，使全身免疫系统和肠道黏膜逐渐发育成熟。但任何对肠道菌群定植产生影响的因素均可能导致正常免疫无法建立，包括免疫耐受机制。无论是早产儿还是足月儿，除了出现湿疹、皮肤瘙痒等典型症状外，出现不明原因哭吵、呕吐等症状时均应高度怀疑食物过敏，并及时进行相关实验室检查以明确诊断。而对于存在过敏性疾病家族史、剖宫产等高危因素的婴幼儿，需尽早进行预防，及时给予合理的干预，尽可能减少食物过敏的发生。随着医疗科学的不断发展与创新，临床婴幼儿食物过敏的治疗取得了一定进展，但其安全性仍需进一步明确。