脂质代谢相关生物学指标与非创伤性股骨头坏死的相关性研究进展▲

应 璞 戴小宇

(1 南京中医药大学附属常熟医院骨科，江苏省常熟市 215500，电子邮箱：yingnju@163.com；2 苏州大学附属第三医院常州市第一人民医院骨科，江苏省常州市 213000)

【提要】 非创伤性股骨头坏死是骨科常见疾病，发病率高，危害大，可造成残疾等严重后果。目前有研究认为，脂质代谢异常可能是引起非创伤性股骨头坏死的危险因素。本文就脂质代谢相关生物学指标与非创伤性股骨头坏死的相关性研究进展进行综述，同时指出后续研究的可能切入点，为进一步研究非创伤性股骨头坏死提供思路。

非创伤性股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是一种因股骨头血供不足及骨细胞凋亡引起的股骨头渐进破坏性疾病，其主要以血管内血流受阻、细胞内毒性及间充质干细胞分化受抑制为特点，最终可导致骨坏死[1]。年轻人是非创伤性ONFH的好发人群，占ONFH发病人群的70%[2]。目前研究已证实，约40种流行病学因素可加速非创伤性ONFH的进展[3-4]，一旦发生股骨头坏死，80%的患者在无干预治疗情况下将发生股骨头塌陷，而这些患者通常需要行髋关节置换术以改善髋关节功能[5]。非创伤性ONFH主要包括激素相关性、酒精相关性和自发性ONFH三种类型。尽管具体的发病机制目前尚未清楚，但现有的一些研究已经逐步证实非创伤性ONFH的发病和进展受多因素的影响，如长期饮酒及服用激素、血液循环障碍、脂质代谢改变、凝血纤溶系统失衡、氧化应激增加、内皮细胞功能受损和遗传易感性等[2，6-9]。鉴于脂质代谢异常是非创伤性ONFH的主要危险因素[2，10-11]，而一些脂质代谢相关生物学指标如三酰甘油等也被初步证实与非创伤性ONFH的形成存在一定相关性[2，10，12-14]。本文就脂质代谢生物学指标与非创伤性ONFH相关性的研究进展进行综述。

1 脂质与ONFH

大量研究表明，个体自身的血栓形成倾向和低纤溶状态导致的股骨头静脉内血栓可进一步引起骨内静脉压升高，从而使得股骨头血供减少，骨细胞缺氧和骨坏死，最终形成非创伤性ONFH[9，15-16]，这提示凝血纤溶系统的失衡在ONFH形成过程中起着重要的作用。Griffin等[17]和Mineo等[18]发现，高密度脂蛋白能抑制血小板聚集，增强蛋白C抗凝效应，降低血液黏滞度，并通过作用于血管内皮进一步抑制静脉血栓的形成，而低密度脂蛋白则能促进凝血酶、凝血因子Ⅶ和X、组织因子的表达，并加速血小板的激活，进而诱发静脉血栓。还有研究证实，血清中三酰甘油、高/低密度脂蛋白等的含量与静脉血栓的发生发展显著相关[19-20]。这些研究均进一步提示脂质代谢改变可能通过影响凝血纤溶机制进而引起血管栓塞，最终阻断股骨头血供，导致非创伤性ONFH的形成[2]。同时，骨髓中脂质堆积会引起骨内压增加，使股骨头的血供减少，进而加速非创伤性ONFH的发生发展[2-3]。目前临床上提出的肝素能在一定程度上改善非创伤性ONFH的疾病进展[15]也较好地证实了上述观点。值得注意的是，Peled等[21]最近的动物实验结果表明，乙酰肝素酶作为一种在伤口愈合过程中发挥促血管生成和促血栓形成的效应因子，其在骨髓脂肪组织中的高表达具有加速股骨头破坏的潜力。肝素作为一种目前被广泛使用的抗凝药物，基于其对乙酰肝素酶的抑制作用[21]，进一步探讨脂质水平异常与乙酰肝素酶之间的潜在相关性将在很大程度上为肝素防治非创伤性ONFH提供新的临床依据。

激素相关性ONFH作为一种最常见的非创伤性ONFH，其在发病早期即可出现血脂过多等脂质代谢紊乱[4]。过度使用激素可通过破坏骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)成骨和成脂分化过程的平衡，干扰脂质代谢并抑制骨形成，从而导致股骨头的逐渐破坏[4]。研究显示，高脂血症与激素相关性ONFH的发生发展存在一定相关性[23]。但Zhao等[22]的研究证实，在肌内注射激素前给予成年白兔持续2周的高胆固醇饮食并不会增加其激素相关性ONFH的发生风险；同时，将羊毛脂作为高胆固醇饮食中的一种组分摄入，其可能通过促进肝脏5α-还原酶的产生而对此类ONFH的发病具有一定的预防作用。家族性高胆固醇血症和高三酰甘油血症与激素相关性ONFH的发病无显著相关性。说明深入分析不同类型脂质对非创伤性ONFH的确切影响显得尤为重要。考虑到Wang等[23]提出不同个体对激素的敏感性不同，后续对激素、酒精等相关致病因素行进一步的定量研究也将为临床上预防非创伤性ONFH的发生、延缓其进展起到关键作用。

2 脂肪因子与非创伤性ONFH

股骨头中血液凝固异常被视作与非创伤性ONFH的发生密切相关，而纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)已被证实与血栓形成和血液高凝存在显著相关性[10]，这进一步说明PAI-1作为一种主要由内脏、皮下和骨髓脂肪细胞分泌的脂肪因子，可能对非创伤性ONFH的发病有着一定影响[24-25]。Hozumi等[26]发现，在浓度为10-6mol/L地塞米松的诱导下，骨髓脂肪细胞中PAI-1的表达增加。此后Sakamoto等[25]指出，骨髓细胞中PAI-1可经由血管紧张素受体1和Rho通路的激活而表达增加，从而在非创伤性ONFH患者股骨头的静脉内发挥促血栓形成作用。Li等[10]的研究证实了血浆中PAI-1水平的升高与非创伤性ONFH的发病存在一定相关性。Shuai等[27]指出，血浆脂联素水平可用于预测非创伤性ONFH的发生，同时血浆脂联素水平也与高密度脂蛋白水平呈正相关。而刘铁等[28]发现，与股骨头正常人群相比，非创伤性ONFH患者股骨头骨髓瘦素的表达及其生物学活性均显著降低，表明瘦素表达减少和生物学活性降低可能是非创伤性ONFH发病的一个重要原因，其变化可能与髓内骨、脂代谢紊乱相关，但具体机制尚不清楚。目前关于脂肪因子与非创伤性ONFH之间相关性的研究仍较为有限，且结论不一，目前主要认为激素与酒精可以干扰脂肪因子代谢使得脂联素和瘦素水平降低，进而影响骨-脂代谢平衡[28]，但相关机制还需进一步深入研究。

3 脂质代谢相关基因与非创伤性ONFH

研究表明，遗传因素在非创伤性ONFH中也发挥着重要作用，与凝血纤溶系统、脂质代谢、氧化应激、细胞凋亡和激素代谢方面相关的基因均被证实与非创伤性ONFH相关[8，11-13，29-30]。其中，固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)作为与成脂、脂肪细胞分化及胆固醇流入/流出平衡有关的重要因子，近年来有研究证实SREBP-1、SREBP-2基因多态性均与非创伤性ONFH易感性显著相关[12，31]。同时，载脂蛋白A1、A5与载脂蛋白B基因多态性也与非创伤性ONFH的发病存在一定程度的相关性[11，30]。而有研究发现了家族性自发性ONFH病例[32]，进一步提示了遗传效应在非创伤性ONFH发病中的作用。鉴于Yin等[8]提出非创伤性ONFH是一个复杂且呈现动态性变化的疾病过程，受多因素和多基因调控的信号通路的影响，脂质代谢紊乱作为引起非创伤性ONFH发病的重要危险因素，未来亟须深入研究参与脂质代谢的基因与ONFH遗传性的相关性。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR-γ)是生脂过程中的转录因子，PPAR-γ基因高表达可通过抑制成骨过程中关键转录因子Runx2的表达，促进BMSC向成脂方向分化、抑制其向成骨方向分化，从而进一步阻断股骨头血供，提示下调PPAR-γ基因的表达可能是预防非创伤性ONFH的一种新途径[3]。而激素的过度使用可促进PPAR-γ2的表达、抑制Runx2的表达[4]，也进一步支持了上述观点。Li等[4]指出，酒精作用下PPAR-γ表达上调，而与骨生长代谢有关的降钙素基因相关肽却出现表达下调，进而导致骨形成降低，非创伤性ONFH发生风险增加。因此，在探讨脂质代谢相关基因对非创伤性ONFH的作用时，与成骨相关基因的表达情况、BMSC中成骨/脂分化平衡相结合是一个重要的研究方向。

4 他汀类药物对非创伤性ONFH的作用

他汀类药物是临床中常用的降脂药物，动物实验和临床研究均显示其对于非创伤性ONFH具有一定保护作用[33-34]。他汀类药物通过直接作用于脂肪细胞和血管，加强血管内皮细胞的抗氧化性和局部脂质转运，进而减轻非创伤性ONFH的严重程度、降低发病率[35-37]。他汀类药物也被证实能抑制内皮细胞中PAI-1 mRNA的表达，抑制骨髓脂肪中的间充质干细胞向脂肪细胞分化[25，33]，抑制PPAR-γ的生成，上调Runx2等的表达，从而起到预防非创伤性ONFH的作用[34]。但仍要注意的是，不同种类的他汀类药物对非创伤性ONFH的具体作用可能不尽相同[33]。Liu等[38]将非创伤性ONFH初步描述为一种代谢性疾病，后续在临床中可将代谢相关药物(如他汀类)对非创伤性ONFH的具体作用作为切入点开展研究，以期为治疗非创伤性ONFH提供新的选择。

5 小 结

目前，临床上针对非创伤性ONFH病理机制的研究和治疗策略仍然有限，只能延缓其进展而不能阻止其发病和继发性股骨头塌陷的发生，从源头上防治此病尚不可能[36]。本文通过总结脂质代谢相关生物学指标与非创伤性ONFH的相关性，阐明了脂质代谢对ONFH的影响体现在多方面，后续研究仍需要更加细化以更好地为非创伤性ONFH的综合性防治提供新的思路。