舒芬太尼在围手术期器官保护中的研究进展

田国平，顾健腾，易斌，鲁开智

(陆军军医大学第一附属医院麻醉科，重庆 400038)

外科手术是治疗疾病的重要手段，但手术操作对患者会产生不同程度的创伤性刺激，可直接或间接损伤重要脏器，其中缺血再灌注损伤、感染、休克是围手术期常见的重要脏器损伤因素，严重影响患者预后。为解决这些问题，围手术期脑保护、心肌保护等脏器保护理念开始被逐步提出，也越来越受到临床医师和麻醉医师的重视[1]。自20世纪90年代以来，麻醉药物在围手术期脏器保护领域的研究逐渐得到开展，相关研究从整体、细胞、分子以及基因表达等不同层面探讨脏器保护机制，涉及体内所有重要器官，为临床围手术期脏器保护提供了理论依据[2]。目前，吸入麻醉剂、右美托咪定等相关麻醉药物发挥围手术期器官保护的机制研究日益深入。而舒芬太尼是临床常用的一种麻醉药物，其因具有强效镇痛、稳定血流动力学等特性，广泛应用于各种类型手术的术中及术后镇痛。近年来，随着舒芬太尼基础实验的逐步开展，学者们对其围手术期器官保护的作用及分子机制的认识也逐渐加深。现就舒芬太尼在围手术期器官保护中的研究进展予以综述。

1 舒芬太尼的药理作用

舒芬太尼是特异性μ受体激动剂，由于其具有脂溶性高、机体组织分布快速等药理学特点，因此舒芬太尼能分布到相应组织区域激动μ受体发挥镇痛作用，起效较快[3]。研究表明，与芬太尼相比，舒芬太尼与μ受体的结合能力提高了7～10倍，而在镇痛方面，舒芬太尼的镇痛强度增强了5～10倍[4]。舒芬太尼在心血管系统的效应与芬太尼类似，表现为一定程度的心率下降、平均动脉压轻微降低。虽然舒芬太尼对血流动力学有一定影响，但临床大剂量使用舒芬太尼时，并未发现有明显的心肌抑制、心率下降和心脏指数降低[5]。与其他阿片类镇痛药物相比，舒芬太尼并不会产生明显的心血管抑制效应，其不仅镇痛效应显著且同时可降低心肌耗氧量，良好的血流动力学稳定性使其在心脏大血管手术中具有一定应用优势[6]。在药物代谢方面，舒芬太尼也具有明显优势，其分布容积小、消除半衰期短，且代谢相对具有稳定性，这主要与舒芬太尼受2C9、2D6、CYP2C8等相关酶代谢调控相关，其中任何一种酶的缺失或不足对舒芬太尼的氧化代谢并不足以造成严重影响，无明显蓄积效应[7]。

2 舒芬太尼与围手术期器官保护

临床麻醉工作中，全身麻醉诱导和气管插管、术中维持、术后镇痛等环节常应用舒芬太尼。其中全身麻醉诱导和气管插管期间，喉镜的置入和气管内插管导致的咽喉及气管强烈应激可致血压急剧升高、心率加快，增加心脏做功负荷，容易发生心力衰竭和心律失常。而舒芬太尼的应用可降低插管前后心率和减小血压波动幅度，血流动力学相对较平稳，其作用机制为抑制下丘脑控制的中枢系统、抑制肾上腺的特定兴奋性、增加迷走神经兴奋性和降低应激反应[8]。与等效剂量的芬太尼相比，舒芬太尼具有起效更快的特点，并可使手术应激引起的激素水平和血流动力学变化更小[9]。在术中镇痛维持阶段，可在一定时间段追加或术中持续维持舒芬太尼，提供完善的术中镇痛，降低手术应激，镇痛效应减弱时可按0.15～0.7 μg/kg追加维持剂量；术后镇痛环节，舒芬太尼通常可采用静脉镇痛和硬膜外镇痛两种方式。静脉镇痛时，舒芬太尼起效快、镇痛效果显著，恶心、呕吐等不良反应少，代谢清除快，体内不易蓄积，具有明显的镇痛优势及安全性。在硬膜外控镇痛方式中，其常应用于产科及骨科等手术，且芬太尼及舒芬太尼与罗哌卡因混合，可增加局部麻醉药的镇痛作用，镇痛效果显著[10]。舒芬太尼在提供有效的围手术期镇痛时，对器官保护也起重要作用。

2.1舒芬太尼与脑保护 在脑外科手术中，由于脑耗氧量高、手术时间长等特点，加上手术牵拉脑组织，脑部组织发生缺血再灌注损伤。针对目前这一情况，围手术期脑保护的概念被提出并进行了深入研究，如何有效预防并减轻脑缺血性再灌注损伤等问题日益受到麻醉学者的关注[11-12]。脑缺血再灌注损伤是指脑部组织在经受一段时间的缺血后，再次恢复血流供应后缺血性损伤进一步加重的病理现象[13]。王美芳等[14]分别采用舒芬太尼0.5、1.5、4.5 μg/kg对脑缺血再灌注损伤大鼠模型进行预处理，结果显示1.5 μg/kg和4.5 μg/kg的预处理剂量可使血清S100β水平和脑含水量显著下降，提示舒芬太尼预处理可抑制脑缺血再灌注造成的损伤，其脑保护效应在一定范围内与使用剂量相关。程岑等[15]建立局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型，观察舒芬太尼预处理对大鼠脑损伤的影响，结果显示舒芬太尼处理能通过抑制细胞凋亡减小大鼠脑梗死面积，减轻神经功能缺陷。马锐等[16]的研究发现，在局灶性脑缺血再灌注大鼠模型中，舒芬太尼进行腹腔预处理可以明显改善大鼠的神经功能障碍症状，减小脑梗死面积，具有脑保护作用。以上研究的脑保护效应推测可能与舒芬太尼激动相关阿片受体有关，活化的阿片受体介导了ATP敏感性钾通道开放，最终激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)通路。既往研究表明，PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)通路激活可减轻脑缺血再灌注损伤，该通路激活的保护机制主要与抑制细胞凋亡、减少氧自由基生成和抑制组织炎症反应等有关[17-18]。另外，钙超载是脑缺血再灌注损伤的另一个重要机制，在脑缺血再灌注后，能量供应的缺乏将导致Na+，Ca2+-ATP酶失活，细胞膜发生去极化，导致大量的谷氨酸释放，N-甲基-D-天冬氨酸受体被激活，Ca2+发生大量的细胞内流。神经细胞内大量蓄积的Ca2+通过激活Ca2+依赖性蛋白、诱导细胞死亡等途径对神经细胞产生损伤，进而发生神经功能障碍[19]，而舒芬太尼预处理可能通过抑制细胞Ca2+的内流减轻钙超载引起的细胞损伤。王美芳等[14]的研究发现，舒芬太尼预处理能降低脑缺血再灌注大鼠中脑组织总Ca2+含量，提示舒芬太尼具有抑制Ca2+内流的作用。同时他们还发现，舒芬太尼预处理组神经细胞凋亡发生率显著下降，表明舒芬太尼预处理能够通过抑制钙超载的发生减轻脑细胞损伤，发挥脑保护作用。Zhang等[20]的研究也表明，舒芬太尼预处理能有效减少体外循环大鼠脑损伤，可能与舒芬太尼在神经元中抑制钙超载的发生有关。然而，以上研究主要基于动物模型，舒芬太尼对围手术期脑保护的临床疗效仍需进一步研究。

2.2舒芬太尼与心肌保护 心脏手术中，切口、机械牵拉和低温等因素可导致心肌细胞损伤，而心肌缺血、缺氧和再灌注损伤是导致心肌细胞损伤的主要原因。Wu等[21]研究发现，舒芬太尼预处理对大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡具有抑制作用，能明显减小心肌坏死面积，降低B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,BAX)蛋白表达比值，其保护机制可能与激活PI3K/Akt-糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)通路有关。然而，Chen等[22]研究发现，对于糖尿病大鼠，心肌缺血再灌注组中舒芬太尼的预处理并不能提升GSK-3β活性，反而呈下降趋势，其对糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注损伤无明显保护作用，推测高血糖的病理条件对GSK-3β的活性具有显著抑制作用，提示舒芬太尼的心肌保护作用可受机体病理条件的影响。Tao等[23]研究发现，舒芬太尼预处理能显著降低大鼠心肌缺血再灌注后血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶、丙二醛和超氧化物歧化酶水平，并升高心肌细胞胞外信号调节激酶1/2磷酸化水平，抑制大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡。段晨生等[24]研究发现，在心肌缺血再灌注损伤犬模型中，舒芬太尼组的心肌细胞胱天蛋白酶3表达下调，磷酸化信号转导及转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)表达上调，提示舒芬太尼处理对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，推测可能与激活Janus激酶(Janus kinase，JAK)-STAT3通路密切相关。在正常情况下，STAT3主要存在于细胞质内，当上游的非受体型JAK2被活化后，进一步使下游的STAT3发生磷酸化而被激活，使磷酸化STAT3表达增加，然后转入细胞核内，通过下游众多靶点[如GSK-3β、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、内皮型一氧化氮合酶以及Bcl-2家族等]诱导目的基因进一步表达，之后相关基因可抑制心肌细胞凋亡蛋白酶的激活，进而抑制心肌细胞的凋亡，最终减轻心肌细胞缺血再灌注损伤。高燕凤等[25]的研究也证实，舒芬太尼可以通过激活JAK2-STAT3通路发挥心脏保护功能。高小茹等[26]通过建立体外心肌细胞缺血再灌注模型，发现舒芬太尼预处理对心脏细胞凋亡具有明显的抑制作用，可提高心肌细胞的存活率，该作用主要与激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路有关。由于PKC是心肌预处理早期保护机制细胞信号传递共同通路之一，因此舒芬太尼激活PKC可以起到细胞保护效应。同时，该研究发现活化后的PKC通路可促进缝隙连接蛋白43(connexin 43，CX43)磷酸化水平升高。而CX43磷酸化可以发挥抗心律失常作用，抑制心肌细胞的损伤和凋亡。因此推测，舒芬太尼可以通过PKC/CX43通路发挥心肌缺血再灌注损伤的保护作用。舒芬太尼的心肌保护机制可能还包括以下几个方面：①目前虽然对于阿片受体的亚型具有保护心肌细胞作用意见尚未一致，但有研究认为，激活δ阿片受体，可通过心肌G蛋白激活PKC开放ATP敏感性钾通道，抑制心肌细胞凋亡[27]。②舒芬太尼与阿片受体相互作用导致腺苷释放，释放的腺苷激活腺苷A1和A2B受体，进而活化下游PKC通路，最终抑制氧自由基的产生[28-29]。③舒芬太尼可能作用于细胞κ受体，进一步活化下游促分裂原活化的蛋白激酶/Akt/内皮型一氧化氮合酶通路，促进一氧化氮产生和释放，减少凋亡的发生[30-31]。但以上机制还需要进一步研究论证。另外，目前动物模型研究中舒芬太尼预防心肌缺血再灌注损伤的方法主要有药物预处理、药物后处理或联合应用等，不同的方法在心肌缺血不同病理阶段可能涉及不同的保护机制，未来需深入研究。

2.3舒芬太尼与肺脏保护 在胸科手术中，麻醉管理常采用双腔气管导管控制气道，进行单肺通气策略，从而为手术提供操作空间和肺隔离。尽管单肺通气策略可以为手术操作者提供便利，但是长时间单肺通气将为患者带来诸多不利影响，主要包括肺缺血再灌注损伤，即单肺通气时萎陷肺的血管因缺氧发生收缩，而当肺复张后血流供应恢复，出现缺血性损伤加重的病理现象，临床常表现为肺水肿及急性呼吸窘迫综合征。单肺通气相关肺损伤牵涉的是一个多因素、复杂的病理生理过程，其致病机制是多方面的。何忠友和尹治清[32]收集了临床需行食管癌根治术的患者，全身麻醉诱导过程中舒芬太尼剂量为 0.6～0.8 μg/kg，追加剂量为0.2～0.4 μg/kg，术后镇痛泵中舒芬太尼总量为 2 μg/kg，结果发现舒芬太尼能促使单肺通气60 min和恢复双肺通气后30 min时肺泡灌洗液白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α水平降低，内皮细胞损伤标志物血管性血友病因子和血浆可溶性血栓调节蛋白减少，且术后肺不张和心律失常发生率降低，提示舒芬太尼具有肺保护作用。其原因可能为：①舒芬太尼可通抑制相关神经冲动的传入，降低机体的应激反应，减少肺组织的炎症反应。②舒芬太尼可通过环腺苷酸依赖性机制控制大电导Ca2+激活的K+通道来调控肺血管的舒张，减轻血管的缺血缺氧、钙超载等损伤。③舒芬太尼可能通过抑制氧化应激反应减轻血管的损伤，进而降低肺水肿程度。另外，舒芬太尼的肺保护效应除了与降低肺组织炎症、抗氧化应激、减轻肺血管收缩、稳定血管内皮细胞屏障等机制有关外，还可能与舒芬太尼提高单肺通气情况下肺顺应性有关。王洪涛等[33]研究发现，舒芬太尼-丙泊酚靶控静脉麻醉在开胸手术施行单肺通气期间可减少肺内分流，增加肺顺应性，但对动脉血氧分压影响不明显。尽管舒芬太尼对单肺通气情况下氧合无明显改善，但其提高肺顺应性后，通气压力降低，可在一定程度上减轻机械性肺损伤。而舒芬太尼增加肺顺应性的机制是否与促进肺表面活性物质的活性有关，尚待进一步研究。

2.4舒芬太尼与其他器官保护 肠黏膜是机体应激的中心器官，在机体长时间应激下，肠黏膜由于其独特的血管解剖结构和对流氧交换机制极易发生缺血再灌注损伤，肠黏膜的损伤将导致肠道屏障功能下降和肠内细菌移位，从而促进机体内毒素血症的发生发展，进而导致全身性炎症反应过度激活，严重情况下将引发多个脏器功能衰竭。陈朝板等[34]通过建立大鼠肠缺血再灌注损伤模型，观察舒芬太尼预处理对肠缺血再灌注损伤的影响，结果表明舒芬太尼能使肠缺血再灌注组大鼠肠道损伤评分明显降低，干湿比重升高，二胺氧化酶活性明显受到抑制。舒芬太尼对肠黏膜的保护作用可能与降低应激性刺激有关，但具体分子机制有待深入研究。目前关于麻醉药物对肠道保护的研究主要集中于肠缺血再灌注损伤的机制方面，如右美托咪定可调控肠缺血再灌注时肠组织Toll样受体4/NF-κB通路、PI3K/Akt通路、自噬反应、内质网应激等发挥保护效应[35-37]，而关于舒芬太尼对肠缺血再灌注损伤的研究较少，且主要研究炎症反应变化，机制尚不深入。在下一阶段实验中，Toll样受体4/NF-κB通路、PI3K/Akt、自噬反应、内质网应激等将成为舒芬太尼器官保护的潜在研究方向，以期从某个侧面为舒芬太尼调节肠缺血再灌注损伤的相关研究或临床治疗提供实验依据和理论支持。

围手术期肾损伤的麻醉药物保护亦是研究热点。李雅慧等[38]通过建立肠缺血再灌注损伤模型观察肾损伤程度，并通过舒芬太尼预处理观察其对肾脏的保护效应，结果表明肠缺血再灌注后肾脏损伤明显，其中肾小管上皮细胞出现变性、坏死和炎症细胞浸润，同时肾组织中Bax表达上调，Bcl-2/Bax比值降低，提示肾组织凋亡增加，而舒芬太尼预处理后能减轻肾脏的损伤。且该研究也证明，舒芬太尼发挥肾脏保护效应与μ受体无关，而与δ受体和κ受体有关，即舒芬太尼通过激活δ、κ受体激活肾组织细胞下游的效应蛋白，发挥抗炎、抗凋亡效应，进而起到肾保护作用。

另外，围手术期肝脏损伤保护也越来越受到重视，尤其是在全身低血压、肝叶切除手术等情况下，肠道损伤导致的全身性炎症反应及缺血再灌注是肝损伤的主要原因。袁苑等[39]研究表明，舒芬太尼可以减轻大鼠肠缺血再灌注时肝组织损伤，促进Bcl-2蛋白水平和Bcl-2/Bax比值升高，Bax水平降低，提示舒芬太尼可能通过作用于阿片受体，调节Bcl-2基因家族来抑制肠缺血再灌注时肝细胞凋亡的发生，减轻肝损伤。Lian等[40]通过建立体外细胞缺氧复氧模型模拟肝细胞缺血灌注损伤实验，发现舒芬太尼对L-O2肝细胞系体外缺氧复氧损伤具有抑制作用，能降低肝细胞天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶和丙二醛水平，升高胞外信号调节激酶1/2、c-Jun氨基端激酶和p38促分裂原活化的蛋白激酶磷酸化水平，抑制肝细胞的凋亡，提示舒芬太尼可能通过p38/胞外信号调节激酶/c-Jun氨基端激酶/NF-κB-p65/环加氧酶2通路发挥抗炎作用，进而起到肝脏保护作用。

3 小 结

舒芬太尼是临床常用的阿片类镇痛药物，效果明确。其在发挥镇痛效应的同时对机体重要脏器具有保护作用，主要通过控制细胞钙超载、减轻炎症反应、减少自由基的生成、提高细胞抗氧化损伤的能力和抑制细胞凋亡等多种途径发挥器官保护作用。然而，舒芬太尼对围手术期脏器功能的保护机制尚未完全阐明，其效果尚缺乏系统评价，应进一步深化其相关研究，从分子水平通过基因转录调控、相关蛋白表达修饰及信号转导调控等方面明确舒芬太尼发挥器官保护作用的具体机制。此外，舒芬太尼发挥器官保护作用的最佳时机、最佳剂量，以及保护效应窗还有待深入探索，从而为舒芬太尼在临床中的精准应用提供坚实的理论基础。