1例Wolf-Hirschhorn综合征的临床诊断及细胞核型分析

黎凤珍 郭浩 钟银环 张忆聪 唐斌

（广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 511400）

Wolf-Hirschhorn综合征（Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS），又称4p-综合征，是由于4号染色体短臂缺失引起一系列表型异常的染色体病。1965年时，该病由Wolf及Hirschhorn首先报道。发病概率约为1／50 000，男女患者的比例为1∶2［1］。主要临床表现为出生前及出生后的生长发育迟缓、小头畸形、癫痫、张力减退、肾脏异常、唇腭裂、牙齿发育不良、典型的希腊战士头盔面部特征（前额及印堂突出、眼距过宽、鼻梁与鼻尖宽度一致、面中线缺损、内眦熬皮、眼睑下垂及下颌小等）［2］。经检索，国内Wolf-Hirschhorn综合征病例报道较为罕见，本研究检出WHS新发突变1例，现报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象 先证者在本院顺产出生，体重3.17 kg，身长50 cm。出生过程出现羊水Ⅲ度浑浊，生后不久出现气促。出生1d时，查体见软腭开裂，唇周稍发绀，超声检查头颅、双肾、输尿管及膀胱，未见明显异常。拟诊为新生儿肺炎及先天性中间腭裂，怀疑染色体异常送检。父母非近亲婚配，否认家族遗传病、传染病史及不良接触史。先证者有一个哥哥身体健康。母亲G4P2，孕38周时，超声提示先证者右脑室扩张约11.6 mm，羊水过多（羊水暗区66 mm，羊水指数188 mm）。因即将足月生产，胎儿未行产前诊断。

1.2 研究方法 用肝素抗凝管采集先证者及其父母外周血4 ml。于37℃培养外周血淋巴细胞72 h。收获细胞前12分钟加浓度为100μg／ml秋水仙素；添加8 ml 0.075 M Kcl在37℃水溶锅中低渗20 min；固定液（甲醇∶冰醋酸为3∶1）固定3次，制成细胞悬液后滴片，60℃烤片过夜，次日G显带。计数30个中期分裂象，分析5个核型。染色体分析仪器设备为MetaSystems染色体自动扫描分析系统（德国ZEISS）。根据人类遗传学国际命名体制（ISCN 2013）对染色体核型命名。

2 结果

先证者染色体核型为46，XX，1qh＋，del（4）（p15-ter）（图1），其父母染色体正常。

3 讨论

本研究检出先证者染色体核型为46，XX，1qh＋，del（4）（p15-ter），其父母染色体正常。据文献报道，大约55%的WHS病例为4号染色体短臂末端的新发缺失［3］。即先证者为新发生突变，在形成受精卵的初期或胚胎早期，染色体出现了4号染色体短臂的随机缺失。此外，40%的WHS病例是由于家族性遗传，父母一方为4号染色体与其他染色体的平衡易位携带者，子代传递时发生了不平衡易位［3］。Giglio等［4］认为t（4；8）（p16；p23）在染色体畸变中，是仅次于t（11q；22q）第二常见的平衡易位类型。

先证者出生后查体具有软腭开裂，唇周稍发绀的临床症状，疑为染色体异常，并对其头颅、双肾、输尿管及膀胱超声检查。虽本病例先证者的双肾未见明显异常，但通常半数以上的WHS患者伴有肾脏发育不良［5］。Wright等［6］将WHS关键区域（WHS critical region，WHSCR）精确在4p16.3的D4S166和D4S3327位点之间，片段大小为165kb。区域内WHSC1、WHSC2、LETM1、成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3 gene，FGFR3）等多个基因共同作用影响WHS的临床表型。普遍认为WHSC1基因的半合子缺失是引起WHS面部特征的原因［7］。WHSC2基因编码整个发育过程中是无处不存在核内蛋白螺旋-环-螺旋基序［8］。LETM1基因与癫痫症状密切相关［9］。FGFR3参与胚胎发育过程中骨与软骨的形成［10］。

临床医生和WHS患者家庭最为关注的问题之一是该病的预期寿命和死亡率，为预后治疗做好心理准备。Shannon等［11］对146例WHS综合征病例（96例存活、37例死亡、13例产前诊断检出）进行统计分析。该组研究中，存活者最大年龄为35周岁。WHS婴儿死亡率为17%（23／132），出生后2年内死亡率为21%（28／132）。研究显示可能部分三体剂量效应的缘故，使得不平衡易位型导致WHS的患儿，其存活率低于新发突变的患儿，但两者没有明显的统计学差异。37例死亡病例中，除了5例为不明原因，其他病例为死于出生时缺氧、先天畸形、呼吸道感染等。

综上所述，该家系检出Wolf-Hirschhorn综合征新发突变1例，该病例的检出丰富了Wolf-Hirschhorn综合征病例资源，为临床医生提供了参考资料。