核型45，X及其相关嵌合体的Turner综合征病例报道及文献综述

骆玉梅 陈雅佩 周观清 田倩欣 孔舒 纪媛君 王秋明赵馨 肖建平 胡芷洋 石苇 黎青 孙筱放 陈耀勇*

（1.广州医科大学附属第三医院广东省产科重大疾病重点实验室、广东省高校生殖与遗传重点实验室，广东广州 510150；2.中山大学附属第一医院妇产科，广东广州 510080；3.无锡市妇幼保健院医学遗传与产前诊断科，江苏无锡 214000；4.深圳市人民医院产前诊断中心，广东深圳 518020）

1 概况

Turner综合征（Turner syndrome，TS）又称先天性卵巢发育不全综合征，是由于X染色体部分或完全缺如以及结构异常所致，是人类唯一能生存的单体综合征，表现为身材矮小、性发育不良、心血管疾病和认知障碍等［1］。Turner综合征的发病率是1／2000～1／2500，其中大约50%的核型为45，X，45%为嵌合体，5%为染色体结构异常［2，3］。在不同的产前诊断病例调查中，TS的发病率也有所不同。Viuff等［4］研究显示TS病例中约40%～50%核型为45，X，15%～25%为45，X／46，XX嵌合体，约3%为45，X／46，XY。Baena等［5］研究显示TS的发病率为0.0188%，占染色体异常疾病的7.2%，其中45，X占81.6%，不同类型的嵌合体占16.8%。而Papp等［6］研究显示TS的发病率为0.3115%，占染色体异常的13.4%，其中45，X占34.8%，其他不同类型的嵌合体占65.2%，但总体上TS（45，X）还是较为常见。

Viuff等［4］的研究显示TS中约20%的病例可发现X染色体结构改变，其中以Xq等染色体最为常见；也存在环状X染色体，X染色体短臂和长臂部分缺失；10%～12%的病例具有不同数量的Y染色体。

TS嵌合的类型有很多种，发生嵌合的原因也很多。研究显示有15%～35%的病例为父系染色体，60%～80%的病例X染色体为母系，其余病例为受精卵后丢失［4］。其发生原因为亲代生殖细胞在减数分裂过程中性染色体不分离，若性染色体不分离发生于母方则可导致1个无性染色体的卵子与1个带有X染色体的精子结合；发生于父方则可导致1个无性染色体的精子与1个带有X染色体的卵子结合，继而形成X单体型。其中，性染色体不分离发生于父方者约占75%［7］。嵌合体45，X／47，XXX可能是细胞进行有丝分裂时X染色体分离发生差错，产生了45，X和47，XXX两种细胞系并都得以存活［8］。

2 临床特征

Turner综合征临床特征有所差异，这取决于决定该临床特征的遗传物质在染色体上的定位分布。染色体数目或结构的异常会导致相应的基因缺陷进而表现出不同的表型。产前胎儿超声发现胎儿颈部淋巴水囊肿及全身水肿是TS极重要的特征［9］。颈项透明层增加、囊性水瘤、主动脉／左心病变、短头畸形、肾发育不良（包括马蹄形肾）、羊水过多和羊水过少都是诊断TS重要依据［10］。

核型为45，X的TS患者其表型最为严重，心脏和肾脏结构异常发病率最高［11］。典型的45，X几乎全部表现为身材矮小，其他表型有原发性闭经、第二性征幼稚（如乳腺、外阴、子宫呈儿童型）、颈蹼，后发际低、盾胸、肘外翻角增大等［12］。

TS嵌合体表型变化差异非常大，不同的嵌合类型及嵌合率是否与表型严重程度相关仍具有争议，其原因是核型结果往往源自某单一组织，不能代表其他组织核型分布。Homer等［13］的研究表明性染色体嵌合性与TS的主要表型特征相对应，可导致6%的非整倍体的临床改变。有学者认为TS嵌合率与表型严重性相关，如45，X／46，XX嵌合体患者，正常细胞系比例越大，患者症状愈轻。也有报告TS嵌合病例具有基本正常的表型［14］。

核型为45，X／47，XXX的TS嵌合体大多具有正常的身高、初潮和规律的月经周期，临床症状不典型，出生时极少出现手足水肿、短颈、后发际低等异常［8］，但也有表现为身高增长缓慢及生长不对称［15］。研究表明具有45，X／46，XX或45，X／47，XXX嵌合体的TS患者比其他核型的TS患者更容易有自发月经和周期性月经［16］。具有47，XXX细胞系嵌合体的女性也比具有45，X／46，XX细胞系的女性更有可能发生自发月经初潮，其比例高达70%［17］。临床上许多报道的病例也都具有自发的月经和生育能力［8，16-18］。

核型为45，X／46，XX／47，XXX的TS嵌合体可表现为内外生殖器发育不全、智力正常、眼距宽、小颌、肘外翻、月经量少等［19］。

我们从知网数据库和Pubmed数据库中搜索关键词“Turner综合征”、“染色体核型分析”查找2010年至今在不同组织中检测TS核型为45，X及其嵌合体的相关文献，排除其他性染色体异常的病例，共筛选出12篇文献，统计出病例数据，见表1、表2。作者统计4家合作单位医院（广州医科大学附属第三医院、中山大学附属第一医院、无锡市妇幼保健院和深圳市人民医院）外周血、流产组织、产前（绒毛、羊水、脐血）等不同细胞类型TS（45，X）及嵌合体的病例发病率，临床表现及妊娠结局随访，统计见表3、表4。

表1 不同单位TS（45，X）及其嵌合体发病率统计表

表2 不同单位TS（45，X）及其嵌合体在异常染色体核型中的占比率统计表

表3 本文4家合作单位不同组织类型TS（45，X）及其嵌合体病例发病率统计表

表4 中山大学附属第一医院和无锡市妇幼保健院TS（45，X）及其嵌合体患者临床表现及妊娠结局随访例数统计表（例）

3 实验室检查

3.1 无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）对X染色体进行产前筛查［31］。

3.1.1 产前超声检查和胎儿染色体核型分析是产前诊断的主要方法。胎儿染色体分析包括绒毛或羊水细胞核型分析。如检测到45，X核型即可确诊，但要注意对其他核型的检测，特别是嵌合体的鉴定［32，33］。

3.1.2 如果染色体核型分析发现可疑但无法确定时再选择基因芯片拷贝数变异检测或染色体荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测。FISH、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，ML-PA）等诊断方法可以对隐蔽的或低水平的45，X／46，XX和45，X／47，XXX等嵌合体进行诊断［34］。

3.1.3 全外显子测序（whole-exome sequencing，WES）可以准确的诊断TS，包括低水平嵌合体、等位染色体Xq和隐匿的Y染色体［35］。

3.1.4 利用X染色体失活特异性差异甲基化Cp G位点检测Turner综合征，X染色体失活特异性差异甲基化Cp G位点沿X染色体广泛分布，可能是检测TS和其他X染色体非整倍体的有效标记［36］。

4 鉴别诊断

TS患者临床可表现为发育迟缓、性发育不良、纤维索条状卵巢、原发性闭经、身材矮小、肘外翻、颈蹼，还可伴骨骼异常、内脏畸形、耳部异常、神经精神心理异常等［1］。Kallmann综合征是一种先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadolropic hypogonadism，HH），表现为低嗅觉。GnRH激素的缺乏导致性激素水平的下降，导致性成熟和第二性征的缺乏，包括男性睾丸发育不足，以及女性闭经，第二性征可能包括缺少阴毛和乳腺发育不全［37］。染色体核型分析可与TS鉴别。

Noonan综合征具有特征性面相、矮小、先天性心脏缺陷和不同程度的发育迟缓等特点。其他发现可包括颈部宽阔或蹼状，胸廓形状异常，伴有上隆胸和下漏斗胸，隐睾，各种凝血缺陷，淋巴发育不良和眼部异常，多达四分之一的受影响的人有轻度的智力残疾，Noonan综合征的患者常有语言障碍［38］。它与TS的相似之处是新生儿期的淋巴性水肿、矮小、面部黑痣、先心病等［3］。染色体核型分析有助于和TS鉴别。

另外，TS患者身材矮小表现需与呆小病（先天性甲状腺功能减退）鉴别。呆小病患儿为先天性甲状腺缺陷或母亲孕期缺碘所致，除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退的临床表现，骨龄落后，多伴有智力障碍，甲状腺功能检查有助于鉴别［39］。

5 治疗与预后

Turner综合征患者一旦确诊都应该接受标准的心血管、肾、代谢、内分泌、视力、听力和骨密度异常检查和治疗。

5.1 改善身高大剂量生物合成的人生长激素可使TS患儿身高明显增加，是目前最为常用的对TS矮小的治疗，治疗后＜4岁的TS患者治疗组80%可达到正常范围的身高［40］。临床上大多从4～6岁开始使用生长激素治疗，持续用到骨骺闭合，身高可增长5～10cm，最终有希望超过150cm。如8～9岁才开始用药，须加用小剂量氧甲氢龙（Oxandrolone）［41，42］。

5.2 促性腺发育TS患者12岁起考虑使用低剂量雌激素诱导青春期，改善第二性征的发育，促进月经来潮，防止骨质疏松，促进生长［41，42］。雌激素应用数年后至青春期，开始雌、孕激素周期性替代治疗，持续用药至50岁［43］。不同嵌合体核型治疗有差异，对于核型为45，X／46，XX的治疗方式为使用雌激素和（或）人生长激素［44，45］。45，X／47，XXX的治疗方式为使用人生长激素、雌激素［15，46］。

5.3 生育能力的保存TS女性只有40%有青春期发育特征和存在卵泡，仅有约10%可能经历月经初潮。即使在有青春期和月经周期的女性中，也仅有2%～8%的人能够自然妊娠［47］。因此，对年轻TS患者来说，生育功能保护尤为重要。目前，保护生育的方法有以下几种：卵母细胞冷冻保存，卵巢组织冷冻保存（ovarian tissue cryopreservation，OTC）和胚胎冷冻保存［48-51］。

6 再发风险评估及遗传咨询意见

Turner综合征大多为新发，再发风险低，但对已生育过TS的夫妇再次生育时，除了一般染色体异常的常规遗传咨询外，应注意针对TS的特殊性进行咨询。因此，当产前检测胎儿为TS时，由于TS患者的核型多样复杂，且核型与临床表现存在一定差异，医者应充分告知孕妇及其家属患儿出生后的生长发育及生育状况及所需治疗等，充分取得孕妇及其家属的知情同意，尽量减轻孕妇及其家属的心理负担。据报道，有1例（45，X）TS患者自然怀孕并顺产出了一活的（45，X）TS病人，该染色体核型患者具有典型的TS症状，如身材矮小、性腺及第二性征不发育、原发性不孕等［52］。对于不孕不育的适龄女性以及身材矮小的女性应尽早行外周血染色体检查，做好产前诊断遗传咨询［53］。由于TS患者性发育不良，一般无生育能力，可通过领养来养育后代。对于少部分保留生育能力的，可通过辅助生殖技术进行妊娠，但由于TS常合并多种并发症，在妊娠前，应详细评估相关的并发症或潜在并发症，建议其慎重考虑妊娠［54］。