免疫检测点抑制药所致肺炎的诊断和治疗进展

秦少文，胡振红

(中国人民解放军中部战区总医院呼吸内科，武汉 430070)

自2011年第一个免疫检查点抑制药(immune checkpoint inhibitors，ICIs)伊匹单抗(ipilimumab)被美国食品药品管理局(FDA)批准以来，ICIs在肿瘤的治疗中取得较好的疗效。目前已上市的ICIs主要包括针对免疫检查点细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)和程序性死亡受体/程序性死亡受体配体1 (programmed death-1/programmed death-ligand-1，PD-1/PD-L1)的单克隆抗体，代表药物包括抗CTLA-4单抗伊匹单抗，抗PD1/PD-L1单抗纳武单抗(nivolumab)，帕博利珠单抗(pembrolizumab)，阿特珠单抗(atezolizumab)，度伐利尤单抗(durvalumab)，阿维鲁单抗(avelumab)，西米普利单抗(cemiplimab)，还有国产的抗PD1药物特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗。然而，任何药物都是一把双刃剑，在给患者带来治疗作用的同时也会产生一系列不良反应。ICIs可导致全身各系统的免疫相关毒性如皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、肠炎、肺炎等，其中，肺炎是ICIs治疗最常见的不良反应之一，也是ICIs引起死亡的最重要的原因之一[1-4]。由于ICIs在我国应用的时间不长，临床医生对免疫检查点抑制药所致肺炎(immune checkpoint inhibitors induced pneumonitis，CIP)认识不足，故探讨CIP的临床诊治进展对临床医生具有重要的意义。

1 CIP的发病率及危险因素

CIP是一种ICIs治疗致肺实质非感染性炎症，称为免疫检查点抑制药相关肺炎。目前CIP的总体发生率不超过5%，严重的肺炎(≥3级)发生率1%～2%[2]，其发生率随ICIs类型、瘤种及ICIs的应用不同而有所不同，抗CTLA-4药物显示出比抗PD-1药物更低肺炎发生率，有报道称应用伊匹单抗的CIP发生率<1%[5-6]。大部分研究显示PD-1单抗的肺炎发生率较PD-L1单抗高[7-8]，且抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1药物联用较单药治疗所致肺炎的发生风险进一步增加[7-9]，药物联用的肺炎发生率可增加到10%[10]。Meta分析显示，与传统化学治疗(化疗)比较，抗PD-1/PD-L1药物相关性肺炎的发生率均更高，但抗CTLA-4药物相关肺炎与传统化疗差异无统计学意义[11]。

目前CIP发生的危险因素尚未被完全揭示，2018年一项Meta分析显示非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者应用抗PD-1药物肺炎的发生率较黑色素瘤患者高(3.1%比2.0%)[12]，提示癌症类型可能是CIP的危险因素之一。另外，既往存在肺部基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、肺部接受过放射治疗等可能会增加CIP风险[13-16]。也有报道显示亚洲人种或许更易发生CIP[17]，性别和吸烟也可能是CIP的危险因素[18]，但这些研究报告的样本量过小，期待有进一步大样本前瞻性头对头研究来揭示CIP的危险因素。

2 CIP的临床特征

ICIs所致肺炎发生的时间具有很大的个体差异，据报道，帕博利珠单抗应用后肺炎发生的中位时间是19周(开始时间范围0.3～84周)，纳武单抗应用后发生肺炎的中位时间是9周(开始时间范围4～26周)[19]，抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4联合治疗发生CIP的时间较单药早(2.7个月比4.6 个月)[4]，而且肺炎的出现在NSCLC患者中(中位时间2.1个月)比黑色素瘤患者(中位时间5.2个月)更早[20]。部分CIP可能存在延迟发作，延迟效应甚至可能发生在抗PD-1治疗后的1年内，且持续时间较长。

CIP的主要症状表现为在给予ICIs治疗期间或治疗结束后新出现的咳嗽、气短、呼吸困难、发热、胸痛等，或在原有症状的基础上突然加重，其中气促及呼吸困难最常见，其次是咳嗽，发热和胸痛相对少见，部分患者可能没有任何症状[4]，其主要靠影像检查发现。CIP在影像学上表现各异，肺部CT上表现为以靠近外周的磨玻璃和网格状模糊阴影多见，也可发展成肺实变[21]，部分患者也可出现肉瘤样肉芽肿[22-23]或胸腔积液[24]。病变累及下叶较累及中叶、上叶更常见，且以多种形态混合和多部位累及为主要特点[25]。目前文献关于CIP影像学及病理特征的研究较少，NISHINO等[26]总结了20例ICIs治疗所致肺炎的影像学类型，其中机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)占65%，非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)占15%，过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)占10%，急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)占10%。其中AIP及ARDS虽发生率较低，但往往进展快，极易导致CIP相关死亡，临床医生需特别注意[27]。NAIDOO 等[4]从一项荟萃分析中总结了11例发生CIP患者的病理特征，其中4例患者病理显示为间质性肺炎，3例患者病理显示为机化性肺炎，1例患者显示为弥漫性肺泡损伤，另外3例患者未发现异常病理改变。

3 CIP的诊断标准、鉴别诊断及病情程度评估

3.1诊断 由于CIP的症状、影像学特点、病理改变均缺乏特异性，故其诊断需要结合病史，症状及影像学特点，抗感染治疗无效而糖皮质激素治疗有效等特点综合判断。同时符合以下3条可考虑CIP诊断，临床中还需进一步除外CIP合并感染、肿瘤进展等复杂情况。 ①免疫用药史(患者接受过ICIs治疗)；②影像学表现：新出现的肺部阴影(如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网络影等)；③需排除肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水肿等。

3.2鉴别诊断 肺部感染：患者可表现为发热、咳嗽咯痰、气促及呼吸困难，病毒抗原、核酸检测、血清病毒抗体检测、支原体/衣原体抗体检测、血常规、降钙素原、1，3-β-D葡聚糖抗原(简称G试验)及半乳甘露聚糖检测(简称GM试验)、各种标本涂片、培养及进一步行支气管镜肺泡灌洗液细胞分类、病原体高通量检测等，对鉴别感染性肺炎均有很大帮助。

肺部肿瘤进展：原有肺部肿瘤增大，或肺部出现新发病灶，尤其表现为癌性淋巴管炎的患者，也可表现为呼吸困难、咳嗽，影像学表现为网状结节影，小叶间隔呈串珠样增厚，肿瘤标记物可较前升高。肺穿刺活检虽不常规推荐，但对CIP与肿瘤进展鉴别困难的患者是很有意义的。

放射性肺炎：多发生在放射治疗2～6个月，有明确的放射治疗史，伴或不伴呼吸道症状，包括呼吸困难、咳嗽等，病灶大部分局限于放射野内，表现为斑片、实变或纤维条索影。

另外通过既往用药史可以与化疗及靶向等药物相关间质性肺炎相鉴别。肺栓塞的鉴别相对容易，D-二聚体升高，胸部增强CT及肺动脉造影检查可较容易鉴别。需要特别注意的是，ICIs所致心肌炎往往引起心功能不全，也可出现咳嗽、气促及呼吸困难，需要注意鉴别。血氧饱和度监测、血气分析、肺功能检查(PFTs)、6 min步行试验对于帮助评估患者CIP的严重程度也是有意义的。

3.3病情程度评估 根据美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准( Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE)，将ICIs所致肺炎按严重程度分为5级[28]，即G1：无症状，仅为影像学检查(胸部CT)炎症局限于一个肺叶或不超过肺实质25%；无需治疗。G2：有症状，病变累及超过1个肺叶或肺实质的25%～50%；借助于工具的日常生活活动受限，无低氧血症；需要治疗。G3：重度症状；病变累及所有肺叶或超过50%肺实质；日常生活活动不能自理；低氧血症，需要吸氧，需要住院治疗。G4：危及生命的呼吸障碍；需要紧急治疗(如气管切开或插管)。G5：死亡。

4 CIP的治疗

目前CIP的治疗主要是以糖皮质激素为基础的分级治疗，但不同的指南推荐略有不同[29-32]。

对于G1的患者，目前指南均推荐暂停ICIs，未推荐糖皮质激素治疗，可门诊随访监测病情(包括体格检查、血氧饱和度监测等)，3～4周后复查CT，如果病情变化随时复查。如果影像学复查炎症好转或消失，可以考虑再次应用ICIs。如果影像学复查无好转，则升级按G2肺炎治疗。

对于G2患者，肿瘤免疫治疗学会 (Society for Immunotherapy of Cancer，STIC)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)及美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐给予泼尼松1～2 mg·kg-1·d-1(或等量其他糖皮质激素)口服治疗，每3 d评估1次病情(包括体格检查、血氧饱和度监测等，也可考虑影像学复查)，如病情好转，可缓慢减少糖皮质激素用量，维持治疗至少4周，直到糖皮质激素用量少于10 mg·d-1再停用。如48～72 h病情无改善甚至恶化，则升级治疗按G3-4级肺炎治疗。与此同时，如果考虑合并感染或不能完全排除感染，则需给予抗菌药物治疗。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)推荐糖皮质激素治疗剂量为口服泼尼松1 mg·kg-1·d-1，但推荐的糖皮质激素应用时间更长(至少6周)。

对G3-4患者，所有指南均建议永久停用ICIs，并给予大剂量糖皮质激素(静脉给予甲泼尼龙2～4 mg·kg-1·d-1)，如病情好转，ASCO推荐糖皮质激素的应用时间为4～6周，NCCN推荐至少应用6周后缓慢停用，而ESMO推荐的糖皮质激素应用时间更长，至少8周。每天评估病情，如果48 h病情无改善，则加用其他免疫抑制药(英夫利昔单抗，5 mg·kg-1静脉输注，每2周1次；mycophenolate麦考酚酯1～1.5g，每天2次；环磷酰胺)，对于糖皮质激素及麦考酚酯抵抗的CIP患者，英夫利昔单抗仍然可能有效[33]，必要时加用免疫球蛋白[34]。

5 预后及随访

绝大部分CIP预后良好，在糖皮质激素停药后可逐渐恢复。少数预后不良，甚至死亡，多与糖皮质激素治疗不敏感、免疫抑制药治疗后继发严重感染或肿瘤进展有关。

由于CIP发生的时间跨度很大，临床医生必须提高诊断意识，对接受ICIs治疗的患者要格外重视CIP的随访，并适当延长随访时间至少1年。同时对经治疗后CIP好转的患者仍需警惕再次发生CIP[4]。目前研究显示约1/3患者可以在CIP治疗好转后再次应用ICIs，但是有25%～28%患者会在重新免疫治疗后再次出现CIP[9]，至于哪些患者可以再次安全应用ICIs有待进一步研究。

6 结束语

目前CIP发生的具体机制尚未完全清楚，并不清楚为什么部分患者接受ICIs治疗后会发生CIP而另外一部分患者不发生CIP，故寻找能够预测ICIs所致肺炎的生物标记物可以帮助识别哪些患者将会出现CIP，尤其是≥G3的CIP，这将对减少CIP相关死亡具有重要意义。研究显示，过去未经治疗的患者应用ICIs治疗后肺炎发生率比既往治疗过的患者高，具体机制目前尚不清楚[8]。

CIP的症状和影像学特点缺乏特异性，对既往存在肺部基础疾病尤其是间质性肺炎的患者，诊断有时存在困难，其临床结局往往更差。未来需要更大样本的CIP病例研究来进一步揭示CIP的影像学及病理特点。

对严重的CIP，停止ICIs的应用是基础，对≥G3的肺炎，建议永久停药，对于G1-2的肺炎如需再次应用，需满足以下条件：CIP好转至≤G1，糖皮质激素用量已减少至<10 mg·d-1，且患者已不需要应用其他免疫抑制药[35]。至于在临床实践中是否再次应用ICIs需谨慎考虑权衡利弊，和患者及家属商量后决定。大部分CIP对糖皮质激素治疗比较敏感，但仍有部分CIP对糖皮质激素抵抗，需加用其他免疫抑制药，目前关于CIP对糖皮质激素抵抗的原因尚未完全清楚。研究显示针对CIP的免疫抑制药的应用并没有影响进一步免疫治疗的疗效[36-38]。对于糖皮质激素的疗程，各指南推荐有所差异，笔者认为糖皮质激素一定要缓慢减量，有病例报道患者在减少糖皮质激素用量的过程中CIP再次加重[17]。但对于英夫利昔单抗及麦考酚酯的疗程并没有统一意见。对于长期应用糖皮质激素及免疫抑制药的患者，尤其是≥G3的CIP患者，极其容易并发机会性感染(包括病毒、细菌、结核杆菌、真菌等)[39]，患者可能因为并发这些严重感染而死亡[4]，所以对这部分患者尤其要重视感染指标及病原学的检测，如果临床有感染证据，则应积极加用抗感染治疗药物，同时也要避免抗感染药物滥用。