肺部烟曲霉菌感染患者的药学监护

刘浩锋，张圣雨

(1.东莞市人民医院临床药学科，东莞 523000；2.中国科学技术大学附属第一医院药剂科，合肥 230001)

肺曲霉菌病(pulmonary aspergillosis)是由曲霉菌侵入肺组织所引起的深部真菌感染性疾病，是临床上较为常见的肺部真菌感染性疾病。肺曲霉菌病的致病菌主要是烟曲霉菌(aspergillus fumigatus)，已成为继假丝酵母菌之后引起侵袭性真菌感染的第2位条件致病真菌。该病无特异性临床表现，诊断较为困难，预后差，病死率高[1]。伏立康唑(voriconazole)属于第2代三唑类广谱抗真菌药，在氟康唑的结构基础上改造而成，是许多有经验的临床医师和最新版的美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)指南推荐治疗肺曲霉菌病的首选药物[2]。笔者参与了1例肺部烟曲霉菌感染的患者的治疗过程，对伏立康唑进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)和不良反应监测，适时提出用药建议，进行用药教育等药学监护，为临床提供有效的药学服务。现报道如下。

1 病例概况

1.1基本信息 患者，男，62岁，体质量70 kg，因“咳嗽咯痰2周” 于2017年7月28日入东莞市人民医院。患者于2周前无明显诱因下开始出现咳嗽咯痰，程度较剧，咯白色黏痰，不易咳出，遂至当地医院就诊，予头孢呋辛酯片抗感染、止咳化痰等对症治疗，症状无缓解，略感胸闷气促，有发热(具体体温不详)，在外院查胸部X线检查提示双肺感染，遂来本院就诊，门诊拟“肺部感染”收住入院。否认传染性疾病史，否认药物过敏史。吸烟20余年，每天约20支，现已戒烟。入院体检：体温 38.6℃，脉搏 98次·min-1，呼吸率20次·min-1，血压120/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双下肺可闻及散在干性啰音，余无特殊。初步诊断：肺部感染。

1.2治疗过程 患者入院后C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)168.2 mg ·L-1，白细胞计数(WBC)14.25×109·L-1，中性粒细胞比例 80.5%，降钙素原(procalcitonin，PCT) 0.96 ng·mL-1，白蛋白(ALB)34.2 g ·L-1，钾离子(K+)3.2 mmol ·L-1，肝肾功能血糖无异常，余检查无明显异常，给予头孢美唑(1 g，q12 h，静脉滴注)抗感染治疗。

入院第5天(2017年8月1日)患者仍有发热，咳嗽咯痰无明显好转，体温38.7 ℃，1，3-β-D葡聚糖抗原试验(G试验)：真菌1，3-β-D-葡聚糖>600 pg·mL-1，半乳甘露聚糖检测(GM试验)：曲霉菌半乳甘露聚糖0.58 μg ·L-1；肺部CT(7月31日)示：肺部散在斑片状浸润及多发结节状影，伴肺纹理增多。结合患者相关情况，考虑肺部细菌合并真菌感染的可能性大，予纤支镜检查，并送检肺泡灌洗液作细菌真菌培养。调整抗感染治疗方案为哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q8h，静脉滴注)联合氟康唑(首剂400 mg，qd，静脉滴注，维持200 mg，qd，静脉滴注)，同时予还原型谷胱甘肽保肝、氨溴索化痰等药物治疗。

入院第8天(2017年8月4日)患者咳嗽咯痰较前减少，体温37.9 ℃，复查WBC 12.36×109·L-1，中性粒细胞比例79.5%，PCT 0.65 ng·mL-1，肺泡灌洗液培养结果提示：烟曲霉(伏立康唑、卡泊芬净敏感)，根据培养结果，停用氟康唑，更换为注射用伏立康唑(第1天400 mg，q12 h，静脉滴注，维持200 mg，q12 h，静脉滴注)，临床药师考虑用药剂量偏小，建议增加用药剂量，建议未被采纳。于8月7日进行伏立康唑血药浓度监测(高效液相色谱法)，给药前0.5 h采血，结果伏立康唑血药浓度1.1 mg ·L-1，考虑血药浓度偏低，临床药师根据患者体质量，再次建议增加给药剂量，建议被采纳，调整用药方案为注射用伏立康唑300 mg，q12 h，静脉滴注。调整治疗方案后，患者病情转趋平稳，体温2 d后降至正常，咳嗽咯痰症状好转。

入院第14天(2017年8月10日)患者出现幻觉，查脑部磁共振未见明显异常，复查伏立康唑血药浓度4.9 mg ·L-1，临床药师经过查阅相关文献，结合患者用药情况，考虑为伏立康唑不良反应可能性大，患者目前病情稳定，建议抗真菌治疗方案更改为伏立康唑片200 mg，bid，po，建议被采纳，临床药师与患者进行用药宣传教育，嘱空腹(餐前1 h或餐后2 h)服用伏立康唑片。患者调整治疗方案后幻觉逐渐好转并消失。

入院第21天(2017年8月17日)患者诉间有咳嗽咯痰，较前好转，体温正常，复查血常规正常，伏立康唑血药浓度为3.2 mg ·L-1，肺部CT提示病灶较前吸收，G试验正常，予出院，并带药伏立康唑片(200 mg，bid)继续抗真菌治疗。患者出院后1个月，临床药师对患者进行随访，患者诉间有咳嗽，余无不适，复查肺部CT示仍可见少量结节影，较前明显减少，未再出现幻觉等不良反应。

2 药学监护

2.1抗真菌治疗选药合理性分析 患者住院后经足量抗菌药物治疗疗效不佳，反复发热，体温未见明显下降，CT提示肺部散在斑片状浸润及多发结节状影，且G试验及GM试验均显阳性，有抗真菌药物的使用指征。侵袭性肺真菌病常见的致病性真菌主要有念珠菌、曲霉菌、隐球菌、接合菌和肺孢子菌等，根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》，在病原真菌未明确前，可参考常见的病原真菌给予经验治疗，氟康唑抗菌谱能覆盖多数常见病原真菌，初始抗真菌治疗方案选药合理。而后患者病原学培养结果提示烟曲霉感染，氟康唑对烟曲霉天然耐药，根据《IDSA：2016新版曲霉菌病诊疗指南》，伏立康唑为治疗侵袭性肺曲霉病的首选用药，结合药敏结果，抗真菌治疗方案更改为伏立康唑合理。

2.2伏立康唑的TDM分析 患者使用伏立康唑(第1天400 mg，q12 h，静脉滴注，维持200 mg，q12 h，静脉滴注)治疗3 d后，监测伏立康唑血药浓度1.1 mg ·L-1，目前对于伏立康唑的TDM国外推荐的谷浓度一般1～5.5 mg ·L-1，该患者的伏立康唑血药浓度仅达推荐值的下限。伏立康唑的TDM监测主要是监测伏立康唑达到稳态后的血药谷浓度，抽血时机直接影响该结果的正确性与可靠性。该患者用药后3 d，考虑伏立康唑在体内已达到稳态，在给药前0.5 h抽血，抽血时机正确，该结果可认为较准确地反映患者体内血药谷浓度。

导致血药浓度偏低因素：①个体基因多态性。伏立康唑的主要代谢酶是CYP2C19，具有遗传多态性，是引起不同人群对伏立康唑表现出不同代谢能力的因素之一[3]，曲洪澜等[4]研究表明，CYP2C19基因多态性对伏立康唑血药浓度可产生显著影响，若患者为快代谢型，可按常规给药方案治疗，同时监测伏立康唑血药浓度，浓度过低，则应及时调整用药方案。该患者未对CYP2C19基因多态性进行测定，未能排除该因素影响。②药物相互作用。伏立康唑因通过细胞色素P450同工酶(CYP2C19、CYP2C9、CYP3C4)代谢，这些同工酶的诱导剂均可降低伏立康唑的血药浓度，如利福平、利托那韦、卡马西平、苯巴比妥等。查阅患者联合用药主要包括：还原型谷胱甘肽、氨溴索及哌拉西林他唑巴坦，均不是可降低伏立康唑血药浓度的药物，可排除药物相互作用的原因。③用药剂量不足。根据伏立康唑注射液说明书与《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[5]推荐：伏立康唑应用于侵袭性肺曲霉病，首先给予负荷剂量(6 mg·kg-1，iv，q12 h，1 d)，继以维持剂量(4 mg·kg-1，iv，q12 h)。患者体质量70 kg，肝肾功能无明显异常，推荐的负荷剂量420 mg，q12 h，1 d，维持剂量280 mg，q12 h，可见患者维持剂量未达推荐用量，考虑其为伏立康唑血药浓度偏低的主要因素。

综上所述，临床药师建议伏立康唑维持用量调整至300 mg，q12 h，静脉滴注，以期升高血药浓度，保证抗真菌疗效，3 d后复查血药浓度升至4.9 mg ·L-1。

2.3伏立康唑致幻觉不良反应分析 临床药师查阅伏立康唑不良反应相关文献发现：关于伏立康唑不良反应报道中，精神异常并不少见[6]。张莹等[7]报道，伏立康唑存在潜在神经毒性，可发生包括肝性脑病、幻听和幻视等不良反应。戴婷婷等[8]研究显示使用伏立康唑发生幻觉不良反应，与血浆谷浓度相关，当血药谷浓度>1.5 μg·mL-1时，有患者出现多梦的症状；当血药谷浓度>2.0 μg·mL-1时，患者即可出现幻觉症状。CAPITANO等[9]研究显示，因伏立康唑能透过血-脑脊液屏障，在体内分布过程中，在脑组织中的浓度是血浆浓度的2～3倍，过高的药物浓度可能是引发神经精神症状主要原因。

患者调整用药剂量后第4天出现幻觉，主要表现于晚上出现幻听，考虑为药物所致不良反应可能性大。具体分析如下：首先，患者使用伏立康唑经用药剂量调整后出现幻觉，与伏立康唑具有合理的时间相关性，在此之前未出现该不良反应可能与血伏立康唑浓度偏低有关；其次，注射用伏立康唑说明书提示临床试验中受试者有出现幻觉的不良反应；再次，结合患者联合用药情况，还原型谷胱甘肽、氨溴索、哌拉西林/他唑巴坦等药物均没有幻觉相关的不良反应报道，且脑部磁共振影像未见明显异常，可排除疾病因素及其他药物不良反应；最后，患者停用注射用伏立康唑，调整为伏立康唑片后，幻觉症状好转并消失。故患者出现幻觉考虑与伏立康唑相关可能性较大。

临床药师再次查阅伏立康唑所致幻觉不良反应的相关文献，发现有部分文献提出针对该不良反应的相关处理措施。单文雅等[10]报道了相关病例，建议对于静脉给药的患者，出现幻觉后可选择口服给药。来自意大利的研究指出[11]，在给予静脉滴注伏立康唑产生神经系统症状后，改用口服制剂，患者相关症状可消失。临床药师根据以上文献，建议调整口服给药，患者幻觉症状好转，1周后测定伏立康唑血药浓度3.2 mg ·L-1，仍在有效治疗范围，且未见幻觉再次发生。

通过该病例的药学监护，临床药师充分运用药学知识分析问题，解决问题，协助临床医师提高药物治疗的安全性及有效性，为临床提供了较好的药学服务。