侵袭性肺曲霉菌病合并肺栓塞的药学监护*

胡琴，孔旭东

(1.中南大学湘雅医院药学部，长沙 410008；2.中日友好医院药学部，北京 100029)

侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)一般发生于免疫功能受损的人群，如中性粒细胞缺乏、造血干细胞或实体器官移植、血液肿瘤、晚期获得性免疫缺陷综合征患者等。目前首选治疗药物是伏立康唑，次选治疗药物有两性霉素B脂质体和艾沙康唑。棘白菌素类抗真菌药用于初始药物治疗不耐受或无效时的补救治疗[1]。伊曲康唑不用于免疫缺陷患者IPA的治疗。IPA在自身免疫性疾病患者中并不常见，长期使用皮质类固醇和其他免疫抑制剂以及可能存在的肺病是危险因素[2]。华法林是预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞所致血栓形成的口服抗凝药，最常见的用药风险是出血。通常采用监测凝血酶原国际标准化比值(international normalized ratio，INR)的方法，确保华法林处于安全有效的剂量范围内。华法林与诸多药物、食物存在相互作用，且有可能成为华法林用药不良事件的原因。研究认为华法林与唑类抗真菌药存在相互作用，联合使用时应注意密切监测[3]。现报道1例IPA合并肺栓塞患者临床治疗中的药学监护过程。

1 病例概况

患者，女，67岁，体质量60 kg，因反复发热4个月余，呼吸困难伴晕厥20 d入住中日友好医院。患者4个月前(2018年6月20日)无明显诱因出现发热，体温最高38 ℃，伴左侧胸部疼痛不适，无畏寒、寒战、咳嗽、咯痰、盗汗、皮疹、关节肿痛，家中口服退热药物(具体不详)效果不佳，仍有发热。于2018年7月5日就诊于当地医院风湿免疫科，考虑“干燥综合征”，予口服他克莫司1 mg，bid，甲泼尼龙片24 mg，qd(分别于2018年7月27日、7月31日、10月14日递减4 mg，目前口服12 mg，qd)，入院治疗2～3 d后无发热，于2018年7月31日出院，院外规律口服他克莫司、甲泼尼龙片。患者于1个月前(2018年9月23日)无明显诱因再次出现发热，体温最高39.6 ℃，伴寒战，畏寒，咳嗽，痰少，偶有灰色痰液，无臭味，气短无力，再次就诊当地医院风湿免疫科，入院血常规提示：白细胞1.59×109·L-1，肺CT提示：右肺上叶空洞形成，壁较厚，右腋下淋巴结肿大。暂停口服他克莫司，静脉滴注氟康唑、头孢他啶(具体用法用量不详)，2018年10月1日患者体温恢复正常。2018年10月4日患者晨起下地活动时突发呼吸困难，晕厥倒地，查血气分析：氧浓度41%，pH值7.47，二氧化碳分压5.72 kPa，氧分压7.58 kPa；氧饱和度91%，双下肢血管彩色B超提示：右侧腘静脉、胫后静脉、右侧小腿肌间静脉血栓。计算机断层摄影肺血管造影提示：双侧肺动脉栓塞。转入呼吸科，2018年10月4—14日给予头孢噻肟/舒巴坦、氟康唑治疗，2018年10月4—9日同时给予依诺肝素钠，每天2次抗凝治疗，2018年10月10日改为口服华法林3 mg，后根据INR调整剂量为2.5 mg，INR值维持在3.06。2018年10月9日肺泡灌洗液半乳甘露聚糖检测(GM试验)：半乳甘露聚糖1.70 μg ·L-1，患者病程中无咯血、无心前区不适、饮食睡眠可，大小便正常。既往病史：慢性乙型肝炎病史30余年，其余无特殊。

2 主要治疗过程

入院完善相关化验及检查，感染方面：(2018年10月24日)白细胞计数2.5×109·L-1、血红蛋白112 g ·L-1、快速C-反应蛋白52 mg ·L-1，降钙素原0.25 ng·mL-1、红细胞沉降率37 mm·h-1。其他：D-二聚体定量1.1 mg ·L-1，血钾3.3 mmol ·L-1。肺CT示：支气管炎，右肺肺大泡，左下肺钙化灶，右肺中叶及左肺舌段索条右肺上叶不规则薄壁空洞。风湿免疫科会诊示：未分化型结缔组织病。给予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8 h，抗感染；甲泼尼龙片4 mg、骨化三醇胶丸0.25 μg、泮托拉唑肠溶胶囊40 mg每天1次口服，治疗结缔组织病；那曲肝素钙注射液4000 U，q12 h，抗血栓治疗。行支气管镜检并进行肺泡灌洗液化验及培养，细菌培养提示沙门菌属，GM试验：半乳甘露聚糖1.70 μg·L-1，培养无真菌生长。结合患者危险因素、临床症状、影像学和GM试验结果初步诊断IPA。2018年10月31日予伏立康唑200 mg，q12 h，口服(首日给予负荷剂量400 mg，q12 h)。2018年11月2日将那曲肝素钙注射液改为华法林抗凝，首日剂量2.5 mg，第3天开始持续监测INR，并调整华法林剂量，2018年11月5日(2.5 mg)、2018年11月6日(2.5 mg)、2018年11月7日(2.0 mg)、2018年11月9日(1.5 mg)INR依次为1.32，1.73，2.25，2.52 。11月9日患者症状明显好转，无发热，无不适，实验室检查(2018年11月5日)：白细胞总数3.31×109·L-1，血红蛋白120 g ·L-1，快速C-反应蛋白5 mg ·L-1。体检：双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，双下肢无水肿，皮肤无出血点，复查肺CT示肺空洞较前有所吸收，准予出院。出院带药：①伏立康唑片200 mg，bid，po；②华法林钠片1.5 mg，qd，po；③甲泼尼龙片4 mg，qd，po。

3 药学监护

3.1临床药学监护点一：IPA的治疗药物选择 美国感染病学会推荐伏立康唑为IPA首选治疗药物(强推荐；证据质量高)。替代治疗包括两性霉素B脂质体或艾沙康唑。对于确诊为IPA的患者，可考虑联合伏立康唑和棘白菌素类。不建议以棘白菌素类作为首选治疗。建议IPA的疗程6～12周或更长，治疗时间很大程度上取决于患者免疫抑制程度及持续时间、感染部位和病情改善的证据[1]。根据患者的诊断和目前疾病状况，建议给予伏立康唑单药治疗IPA，疗程根据随访情况调整。同时患者使用华法林抗血栓治疗，临床药师通过查阅文献分析二者相互作用和联合用药的可行性。

3.2临床药学监护点二：抗真菌药物和华法林相互作用的文献学习和药学监护 华法林是维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA，亦称香豆素类)，其给药方案受遗传因素、膳食因素和药物相互作用等影响。大量药物通过各种机制与VKA发生相互作用，确定有临床意义的药物相互作用比较困难，因为证据非常有限或影响幅度较小[3]。CYP2C9是华法林代谢的主要肝药酶，许多药物通过抑制CYP2C9，抑制华法林的代谢，导致PT/INR延长，如三唑类抗真菌药物。此外，现已证实CYP2C9基因的遗传变异会影响华法林的所需剂量，但研究显示与VKORC1变异型相比其影响程度较小[4]。

NIWA等[5]的研究系统描述了抗真菌药物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)活性的影响，比较了肝药酶CYP2C9受抑制程度达50%时的抗真菌药物浓度水平，结果表明三唑类抗真菌药中咪康唑(2.0 μmol·L-1)是CYP2C9的最强抑制剂，其次是伏立康唑(8.4 μmol·L-1)和氟康唑(30.3 μmol·L-1)。在一项针对300万例华法林使用者的病例对照研究中，联合使用氟康唑与华法林对比头孢氨苄联合华法林治疗，胃肠道出血导致住院治疗的比例增加了近2倍[6]。氟康唑(400 mg·d-1，6 d)显著抑制华法林代谢，华法林的主要代谢物S型异构体和R型异构体减少45%～88%[7]。

研究表明，与单用华法林相比，联用氟康唑或伏立康唑后INR值分别平均升高2.18倍(P<0.000 1)和2.59倍(P=0.006 9)。计算华法林敏感指数(INR/华法林日剂量，WSI)以减少华法林剂量调整对INR值的影响。与单用华法林时的 WSI 值相比，联用氟康唑或伏立康唑后INR值分别升高32.07倍(P<0.000 1)和3.28倍(P=0.009 6)[8]。与伏立康唑共同给药时凝血酶原时间与基线凝血酶原时间的平均最大变化和效应曲线下的平均面积(AUEC)均显著高于联用安慰药期间观察到的平均值[9]。

研究发现，与单独使用新型口服抗凝药(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)相比，非暴露性心房颤动患者同时使用氟康唑时，颅内出血、消化道出血等风险增加。酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等其他唑类抗真菌药未发现与出血风险增加有关[10]。

临床药师追溯本例患者既往治疗史和用药史：2018年10月4—14日予氟康唑治疗，2018年10月4—9日同时予依诺肝素钠，每天2次抗凝治疗，10月10日改为口服华法林3 mg·d-1，后根据INR调整华法林剂量为2.5 mg·d-1治疗，INR值维持在3.06。

通过文献学习和药品说明书提示，临床药师认为氟康唑与华法林存在药物相互作用，查询lexicomp工具，提示“氟康唑可能增加维生素K类抗凝药的药物浓度”，相互作用的严重性为“重度(Major)”，风险分级为“D级，考虑治疗改进”，发作时间为“迟发(Delayed)”，可靠性为“优(Excellent)”，建议经验性减少华法林剂量(10%～20%)，需要密切监测华法林反应(包括INR监测、出血体征/症状)以指导进一步的剂量调整。在停用氟康唑后，根据INR值调整华法林剂量为每天2.5 mg。考虑到患者有华法林联合三唑类抗真菌药物的用药史，且INR值受氟康唑的影响而对华法林进行了减量。2018年11月2日再次使用华法林时联合三唑类抗真菌药物伏立康唑，同样存在药物相互作用，临床药师查询lexicomp工具，提示“伏立康唑可能增加华法林的药物浓度和抗凝作用”，相互作用风险分级为“C级，建议监控治疗”，严重性为“中度(Moderate)”，可靠性为“可(Fair)”，建议“在伏立康唑开始治疗、剂量增加或停止治疗、剂量减少时监测凝血功能指标(INR)、出血或血栓风险”。因华法林服药后12～18 h起效，36～48 h达抗凝高峰，维持3～6 d，血清半衰期约37 h。综上，临床药师建议该患者华法林初始剂量为2.5 mg，同时建议3 d后(2018年11月5日)开始监测INR，评估华法林抗凝效果并调整剂量。临床药师自华法林用药3 d后连续3 d监测患者的凝血功能指标，注意到INR值(2018年11月5日1.32、2018年11月6日1.73)低于目标值范围，但有升高的趋势。2018年11月7日INR为2.25，达到目标范围，医师与临床药师预测华法林可能的血药浓度升高和抗凝作用增强，2018年11月7—8日减量为2 mg·d-1，2018年11月9日INR升高至2.52，医师在参考临床药师建议后调整华法林剂量为1.5 mg·d-1，出院维持治疗。

3.3临床药学监护三：患者用药依从性和监测可行性评估 患者用药依从性较好，虽然口服抗凝药与抗真菌药物相互作用影响较小，但考虑到新型口服抗凝药目前无合适的监测手段，且其他抗真菌药长期使用存在的安全性问题，综合讨论后决定继续伏立康唑联合华法林治疗，并对患者及家属进行用药教育。临床药师向患者交待病情和用药情况，说明可能发生的出血风险及表现，告知使用华法林和伏立康唑治疗期间定期监测INR的必要性，嘱患者定期复查，不适随访。