FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌：随机临床试验FIRE-3的最终生存及符合方案分析

评论者：何婉（深圳市人民医院肿瘤科，广东深圳，510028；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.01.020

［文献来源］HEINEMANN V,VON WEIKERSTHAL L F,DECKER T,et al.FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab for advanced colorectal cancer:final survival and per-protocol analysis of FIRE-3,a randomised clinical trial[J].Br J Cancer,2021,124(3):587-594.

背景：在FIRE-3研究中，与贝伐珠单抗+FOLFIRI相比，西妥昔单抗+FOLFIRI可提高KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的总生存率，但是未发现相应的无进展生存获益。本研究目的在于分析RAS野生型结直肠癌接受一线FOLFIRI治疗的可评价疗效患者中，与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗是否可改善治疗反应和生存情况，同时分析原发肿瘤部位对预后的影响。

方法：意向治疗人群包括593例KRAS第2外显子野生型mCRC患者。进一步检测确认400名患者为全RAS野生型肠癌，其中352名（88%）患者接受了至少3个周期的治疗和至少1次基线后的影像检查以评估疗效，并纳入符合方案的患者（西妥昔单抗组169名，贝伐珠单抗组183名）。在每2周为一个周期的治疗中，患者在第1天接受FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康）联合每周一次的西妥昔单抗治疗方案或者每2周一次的贝伐珠单抗治疗方案，直到出现可见治疗反应、病情进展或毒性反应发生。主要研究终点是符合方案患者的客观有效率（objective response rate，ORR）。次要研究终点包括总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。原发肿瘤部位对预后的影响也进行了相应的评估。

结果：RAS野生型患者在西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的OS分别为31个月和26个月（HR=0.76，P=0.012）。在符合方案的患者中，结果显示西妥昔单抗组的ORR（77%vs.65%，P=0.014）和中位OS（33个月vs.26个月，HR=0.75，P=0.011）更优，而两组PFS相近。西妥昔单抗相比贝伐珠单抗的治疗优势仅在左半肠癌（脾曲至直肠）患者中观察到。

结论：与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，FOLFIRI+西妥昔单抗在原发肿瘤部位位于左半肠段（脾曲至直肠）的患者中可观察到更高的ORR和更长的OS。西妥昔单抗或对症状性肿瘤或转移灶潜在可切除的肿瘤患者所带来的治疗获益更大。

【评论】关于探讨标准两药FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）/FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）联合抗EG⁃FR单抗或抗VEGF单抗这两种靶向药物孰优孰劣的问题，目前已公布的关于KRAS野生型转移性结直肠癌一线治疗的头对头比较研究分别是2013年ASCOGI会议上公布的PEAK研究（Ⅱ期）[1]、2013年AS⁃CO会议上公布的FIRE-3研究（Ⅲ期）[2]和2014年ASCO会议上公布的CALGB80405研究（Ⅲ期）[3]。

关于PEAK研究：在KRAS第2外显子野生型不可切除转移性结直肠癌的治疗中使用mFOLFOX6联合帕尼单抗（6 mg/kg，q2w）与mFOLFOX6联合贝伐珠单抗（5 mg/kg，q2w）进行疗效对比的Ⅱ期研究，以PFS为主要研究终点。对285例符合入组条件的mCRC患者进行研究显示，帕尼单抗组和贝伐珠单抗组的PFS相近（10.9个月vs.10.1个月，P=0.353），其中一个次要终点即ORR也相近（57.8%vs.53.5%，P＞0.05），另一个次要终点即OS分别为34.2个月和24.3个月（P=0.009）。在进一步检测KRAS基因第3、4外显子（第59、61、117、146密码子）和NRAS基因第2、3、4外显子（第12、13、59、61、117、146密码子）后，新发现23%的患者存在突变，从而获得170例全RAS野生型患者。在预先设定的亚组分析中，主要终点PFS倾向于帕尼单抗组，分别为13.0个月和10.1个月（P=0.029）、次要终点依然是相近的，ORR分别为63.6%和60.5%（P＞0.05）、OS分别为41.3个月和28.9个月（P=0.058）。

关于FIRE-3研究：FOLFIRI方案联合西妥昔单抗对比贝伐珠单抗一线治疗KRAS第2外显子野生型转移性结直肠癌患者的疗效，主要终点为ORR，次要终点为PFS和OS。在2013年的ASCO大会上，研究者公布了FIRE-3研究的初步结果：在593例KRAS野生型转移性结直肠癌患者中（意向治疗人群，ITT），FOLFIRI联合西妥昔单抗组的ORR为62%，联合贝伐珠单抗组为58%，两者比较差异无统计学意义（P=0.183）；次要终点PFS相近（10.3个月vs.10.4个月，P=0.69）；但西妥昔单抗组的OS长于贝伐珠单抗组（28.7个月vs.25.0个月，P=0.017）。在342例全RAS野生型的患者中，西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的ORR、PFS仍相近，但西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的OS分别为33.1个月和25.6个月（P=0.011），存在较大的差距。该次发表在British Journal of Cancer杂志上的最终生存及符合方案分析数据显示：中位随访近6年后，在符合方案的患者中，西妥昔单抗组相比贝伐珠单抗组在ORR和中位OS方面更优，而两组PFS相近。这一结果得到基于三项可用的头对头比较研究数据的荟萃分析结果[4]支持，其中也包括CALGB80405研究。

关于CALGB80405研究：西妥昔单抗对比贝伐珠单抗联合化疗（FOLFIRI方案或FOLFOX方案）一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究，主要终点为OS。在1 137例符合入组条件的患者中，西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的OS比较差异无统计学意义（29.9个月vs.29.0个月，P=0.34），无论是联合FOLFOX方案还是联合FOLFIRI方案的结果均无明显差别。次要终点PFS相近（西妥昔单抗组10.4个月vs.贝伐珠单抗组10.8个月，P=0.55），3或4级毒性反应发生情况比较差异亦无统计学意义，西妥昔单抗组ORR高于贝伐珠单抗组（65.6%vs.57.2%，P=0.02）。全RAS野生型患者OS（HR=0.9，95%CI： 0.7～1.1，P=0.40） 和 PFS （HR=1.03，95%CI：0.9～1.3，P=0.31） 与总体研究患者分析结果类似。

提及转移性结直肠癌的治疗，左右半肠癌的治疗（结果）异同一直是绕不开的话题。以上三项研究意外发现，左半肠癌患者预后优于右半肠癌，前者使用抗EGFR单抗优于抗VEGF单抗，后者使用抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗，例如在前述样本量最大的一线靶向头对头比较研究CALGB80405中，使用西妥昔单抗的左半肠癌患者中位OS较使用贝伐珠单抗患者延长（36.0个月vs.31.4个月，HR=0.82，P=0.01），而使用西妥昔单抗的右半肠癌患者中位OS较使用贝伐珠单抗患者缩短（16.7个月vs.24.2个月，HR=1.26，P=0.08）。

该次发表在British Journal of Cancer杂志上的FIRE-3研究关于RAS野生型患者的分析结果亦发现OS的获益仅限于左半肠癌（脾曲至直肠）患者（n=307，HR=0.70，P=0.004），右半肠癌（盲肠至横结肠）患者两组间比较差异无统计学意义（n=88，HR=1.27，P=0.29）。在转化治疗方面，当以基于根治性目的的切除术后复发率作为研究治疗终点时，可知在西妥昔单抗组中为64%，贝伐珠单抗组相应为80%。西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组术后OS分别为52.0个月和33.7个月（HR=0.65，Log-rank P=0.24）。以姑息治疗为目的时，左半肠癌患者使用西妥昔单抗尚且有总生存获益，以转化治疗为目的时，西妥昔单抗组显示出更为明显的肿瘤缓解，且早期肿瘤退缩也相对更为多见，行切除术可亦观察到总生存期延长的趋势。因此，NCCN指南、ES⁃MO指南及CSCO指南均一致推荐：无论治疗目的如何，两药联合化疗+抗EGFR单抗都应作为RAS野生型左半肠癌患者的治疗首选方案。

综上所述，FIRE-3研究结果的更新证实了此前所报道的FOLFIRI+西妥昔单抗相比FOLFIRI+贝伐珠单抗方案的治疗优势。结合分子标记物（RAS突变分析）及临床特征（肿瘤部位），可以确定最可能受益于抗EGFR单抗治疗方案的患者群体。对于RAS野生型左半肠癌患者，这种个体化的治疗方案保证了较高的肿瘤应答率，同时一定程度上延长了OS，总体毒性可控。