内镜在胃间质瘤诊疗中的研究进展

廖多地，刘鹏

【提要】 胃间质瘤(gastric stromal tumor，GST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其具有潜在恶性倾向，病理证实恶性GST者预后较差，早诊断早治疗是GST预后的一个重要影响因素，对于>2 cm的GST指南建议手术切除，以往外科手术切除是其治疗的标准术式，近年来随着内镜技术的发展，其R0切除率与常规外科开腹手术切除率无明显差异，但因其创伤小、恢复快、手术时间短、并发症少、生活质量高、住院费用低等优点受到广泛关注及应用，GST内镜治疗已经成为一种趋势。本文主要从诊断方面和治疗方面来介绍内镜在GST中的应用，在诊断方面，主要介绍了普通内镜、超声内镜、超声内镜引导下细针穿刺活检、超声内镜弹性成像、谐波增强超声内镜的适用条件及优缺点，在治疗方面，介绍了内镜圈套切除术、内镜黏膜下剥离术、内镜黏膜下挖除术、经黏膜下隧道内镜肿瘤挖除术、内镜全层切除术、内镜和腹腔镜联合技术的适用条件及优缺点。

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是消化道最常见的间叶细胞源性肿瘤，起源于Cajal细胞，其中胃间质瘤(gastric stromal tumor，GST)最常见(60%～70%)，其次小肠(20%～30%)，约5%发生在结直肠，食管发病率<5%[1]，关于GST的发病率国内暂无精确统计，国外有研究显示GIST全球发病率为10～15/100万每年，发病年龄从10～100岁不等，中位年龄为60岁，中国发病率具有地方差异，男女发病率无明显差异[2]。GST生物学行为从良性到显著恶性不等，免疫组化常表达CD117和DOG1阳性，大多数CD34表达阳性，显示Cajal细胞分化，大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽基因活化突变[3-5]。GST临床症状常见有腹胀、腹痛，腹部肿块，呕血或便血，其他症状有吞咽困难，体重下降，咳嗽，呕吐，里急后重及反复排黏液便等[6]。GST的诊断根据临床表现、影像学、病理组织学、免疫组化标记、基因检测综合分析。GST预后完全切除术后3年生存率为75%，5年生存率为32%～63%，不完全切除患者5年生存率仅为9%，转移性GST患者的中位生存时间为20个月。既往GST治疗主要依靠内镜、影像学检查诊断，外科开腹手术治疗，但近年来内镜技术有了巨大发展，GST内镜的诊断和治疗也有了巨大发展及应用。

1 内镜在GST诊断中的应用

1.1 普通内镜

普通内镜即临床上常说的白光胃镜检查，GST在内镜下的典型表现为黏膜下局部隆起，呈球形或梭状隆起，边界清晰，大多数表面光滑，部分可出现表面凹凸不平、出血糜烂、血痂、浊苔、溃疡[7]。普通内镜为是否患有GST提供线索，有报道示普通内镜对消化道黏膜下肿瘤(submucosal tumor，SMT)的检出率约为0.36%[8]，Rösch等[9]报道胃镜对SMT的诊断敏感度和特异度分别为87%和29%。GST是胃SMT中最常见的类型[10]，但GST主要起源于固有肌层，少部分起源于黏膜肌层，普通内镜无法观察到黏膜下及更深层组织的情况，不能为GST提供起源部位及周围组织结构的具体情况。

1.2 超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)

EUS下胃肠道黏膜通常有5层不同的回声，第1、3、5层均为高回声层，分别是黏膜层、黏膜下层及浆膜层，第2、4层为低回声的黏膜肌层及固有肌层，EUS可通过肿瘤大小、位置、回声均质性、回声起源、边界、血管分布等特征来对肿块的类型及其良恶性作初步判断。EUS下GST通常起源于固有肌层，少部分起源于黏膜肌层，极少部分起源于黏膜下层及浆膜层[11]，直径大、内部回声不均质、边界不规则、囊性改变、中心坏死、EUS呈非卵圆形、表面溃疡等特征提示恶性可能[11-12]。Ji等[13]报道了使用EUS的大小、回声模式、腔外边缘和囊性占位的标准，EUS恶性肿瘤的阳性预测达到了80%。Palazzo等[14]的研究显示，通过肿瘤大小(>3 cm)、分叶性边界、不均质回声、囊性改变预测GISTs的恶性潜能的敏感性分别是77%、50%、27%、41%，特异性分别是59%、91%、67%、94%；若以不规则突起边缘、囊性空腔、淋巴结改变为恶性GISTs提示，三项中存在一项的诊断敏感性、特异性、阳性预测值分别为91%、88%、83%，存在两项的诊断特异性、阳性预测值均是100%，但诊断敏感性仅有23%。目前EUS能够明确GST的来源，对鉴别GST良恶性方面有一定的倾向提示，为临床进一步检查及治疗提供参考意见。

1.3 超声内镜引导下细针穿刺活检(EUS-FNA/FNB)

对来源于固有肌层及黏膜下的低回声和不均匀病灶，常规内镜结合EUS在不能对病灶的良恶性进行判断时，EUS-FNA/FNB可以作为进一步诊断的工具，EUS-FNA/FNB获得的细胞学材料足以诊断GST，但并不能提供足够的组织细胞用来评估有丝分裂指数，故无法为临床医生提供关于肿瘤恶性潜力的数据[15]，但值得注意的是GST的不适当活检有可能引起肿瘤破溃、出血、穿孔，甚至肿瘤种植转移，因此需要严格掌握活检的适应症。

1.4 超声内镜弹性成像(endoscopic ultrasonography elasto-graphy，EUS-EG)

EUS-EG是一种以EUS为基础，评估组织硬度的技术，已有多个报道显示EUS-EG在胰腺、甲状腺、前列腺等疾病的诊治中是相当有前景的[16-17]。在GIST方面，Ignee等[18]的研究中，SMT病例数62例，57例诊断为GIST，可看出EUS-EG诊断胃肠道SMT的敏感性较高，但特异性较低。Tsuji等[19]报道25位内镜确诊的胃肠道SMT，EUS-EG诊断GIST的敏感性为100%，特异性为84%。EUS-EG还处于起步阶段，EUS-EG检测出的组织弹性可作为一项指标协助判断SMT的良恶性或作为辅助手段增加有创性检查的成功率，但其特异性及敏感性仍需更多数据支持。

1.5 谐波增强超声内镜(contrast enhanced harmonic EUS，CEH-EUS)

CEH-EUS在胃肠道SMT的应用分为两方面，一为鉴别SMT，二为鉴别其良恶性。对于鉴别SMT，Kamata等[20]报道的73位胃肠道SMT患者，以超强化为标准诊断GISTs，其敏感性及特异性分别为84.5%、73.3%；以非均质性强化作为诊断标准，其敏感性及特异性分别为36.2%、86.7%。对于CEH-EUS鉴别SMT的良恶性，Yamashita等[21]报道的通过CEH-EUS观13位GISTs患者，得出恶性程度高的GISTs往往有肿瘤内血管，而恶性潜力低的GISTs没有肿瘤内血管的现象，从而认为肿瘤内血管提示更高的恶性潜能。Zhao等[22]的研究中，19位患者通过病理诊断为GISTs，以不规则血管分布作为鉴别恶性GISTs标准其敏感性及特异性分别为75%、100%。同样以不规则血管分布作为评判标准的Sakamoto等[23]得出的敏感性和特异性分别为100%、63%。目前主要尚无大样本数据来说CEH-EUS对诊断SMT及其良恶性是否一定有利，但由于其不受肿物大小的影响，对较小的SMT，尤其是小GIST的分析有所帮助，而且作为FNA或其他有创检查的定位手段可以说是非常有前景的。

2 GST的内镜治疗

GST是有恶性倾向的SMT，对放疗、化疗不敏感，尽管近年来随着酪氨酸激酶抑制剂的应用，转移复发/不可切除的GST患者生存率延长，病程有所缓解[24-25]，但手术仍然是GST的首选治疗方式。以往最常见的手术方式是传统开腹手术，其优点在于肉眼直视、动作轻柔，其缺点主要有创伤大、伤口易感染、费用多、恢复慢、住院时间长等。2003年Davila等[26]提出消化内镜治疗GST，2006年周平红等[27]首次应用内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)切除GIST，与传统外科手术相比，内镜下切除GST因创伤小、并发症少、恢复快及费用低等优点受到广泛关注与认可，GST内镜治疗是改善患者生活质量、减轻家庭和社会负担、节约国家医疗资源的有效途径。目前内镜治疗方式主要包括内镜圈套切除术(submucosal band ligation, EBL)、ESD、内镜黏膜下挖除术(endoscopic submucosal excavation, ESE)、经黏膜下隧道内镜肿瘤挖除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)、内镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection, EFTR)、内镜和腹腔镜联合技术(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS)。

2.1 EBL

Sun等[28]首次进行了EBL治疗GIST的可行性及安全性研究，该研究包括29名患者，28例患者肿瘤被完全切除，1例患者未完全切除，EBL治疗小GIST是安全有效的。EBL是由内镜下皮圈套扎术慢慢演变而来，EBL手术方式是圈套器圈套隆起病变和周围的正常组织，解剖分离肿瘤，切除病变，处理创面及肿块。EBL主要适用于比较浅表、术前CT或EUS检查确定突向腔内，并且可以通过圈套器一次性切除的GST。Nan[29]报道EBL治疗192例小GST(范围5～12 mm，中位直径8 mm)，基本上都能完整切除，有2例在手术72 h后发生穿孔，但都经保守治疗后患者痊愈，说明EBL治疗GST的方法是安全、有效的，同时指出其最常见的并发症是穿孔及出血。Meng等[30]的研究表明，与腹腔镜切除术(Laparoscopic resection, LAP)比较，EBL可显著减少手术时间、出血量、术后并发症发生率、住院时间和住院费用，但其限制条件主要是肿瘤大小及肿瘤的来源，及术后穿孔、出血等并发症，现已多被其他内镜手术方法所代替。

2.2 ESD

随着内镜技术的发展，周平红等[27]首次应用ESD切除GIST，其操作方式是先在病灶周围标记，混合溶液注入黏膜下层，对病变周围的黏膜层和黏膜下层进行预先切割，并将黏膜下层切开直至肿物暴露，在将肿瘤从固有肌层剥离，处理创面。ESD是一种广泛应用于胃肠道表面肿瘤病灶切除的方法。一项168例行ESD术的GST的回顾性研究显示大多数的肿瘤(106/168)位于胃底，154例(91.7%)患者肿瘤形态规则，肿瘤中位直径为1.5 cm (范围0.5～6.0 cm)，整体切除率为100%，尤其适用于A型及B型的肿瘤，中位手术时间为46.5(范围33～181)min，2例患者(1.2%)出现迟发性出血，采用夹闭治疗，117名GST患者风险极低，37名患者风险低，14名患者风险较轻，在随访中未观察到局部复发或远处转移[31]。在另一项144例患者中，145个肿瘤中有134个实现了整体完全切除，完全切除率为92.41%，最终的组织病理学诊断包括52例平滑肌瘤，89例GIST，3例神经源性肿瘤和1例脂肪瘤。在21例患者(占14.48%)发生穿孔，用夹子或尼龙束带进行了内窥镜修复；7例患者(4.83%)发生术中出血，并用氩气血浆凝固或热活检钳纠正。在平均随访(19.14±10.29)个月(3～51个月)期间未发现局部复发或远处转移[32]。ESD的主要并发症也是出血、穿孔，其并发症往往能够经内镜治疗愈合，极少需外科干预，目前的报道主要是针对直径较小的肿瘤。

2.3 ESE

ESE是随ESD改良及发展而来，其操作方式是先在病灶周围标记，黏膜下注射，切开病变表面黏膜，逐步挖除病变，处理创面及标本。ESE一般适用于直径≥2 cm的GST，术前检查确定肿瘤向腔内生长。<2 cm的GST，起源较深，内镜圈套切除有困难的，也可行ESE。目前的文献报道ESE的成功率为90%～100%[33-34]，尚无大型的成功率分析。最常见的并发症是穿孔，报道的发生率为0%～33%[32-34]，且大部分穿孔能在内镜下处理，少数需外科手术处理，穿孔发生的危险因素主要包括肿瘤固定、肿瘤位于固有肌层及以下[32,35]，其他手术并发症有出血，腹膜炎、菌血症。

2.4 STER

2009年Inoue H等[36]首次报道使用经口内镜下食管括约肌切断术(peroral endoscopic myotomy, POEM)治疗食管贲门失弛缓症，后在POEM基础上，ESD技术延伸发展产生了STER，通过在黏膜和固有肌层之间建立隧道切除GST。STER操作过程是先黏膜下注射，创建隧道入口，黏膜下隧道创建，查找和剖析肿瘤，切除肿瘤，关闭隧道入口。Chen等[37]报道对180例起源自固有肌层的肿瘤接受STER治疗，90.6%的患者实现了整体切除，并发症为8.3%。另一些行STER报道的整体切除率接近100%[38-40]。STER具有维持黏膜完整性、促进愈合率的提高和降低腹部感染的风险的优势[41]，常见的并发症有出血、胸腔积液、气体相关并发症、黏膜损伤，大多数只需保守治疗，只有极少数需要干预[38-40]。STER手术的主要局限在于有些部位的隧道很难建立。

2.5 EFTR

Suzuki等[42]报道了第一次将EFTR用于治疗两种直肠类癌和一种十二指肠类癌，随着技术的发展，Wang等[43]首次将EFTR引入临床治疗GST，其操作方式先标记肿瘤，黏膜下注射，切开黏膜层和黏膜下层，暴露固有肌层病灶，环形切除全层病灶，关闭破损的胃壁及处理创面。EFTR一般适用起源于辅助检查发现的肿瘤向浆膜下或部分向腔外生长，ESE术中发现病灶与浆膜层紧密粘连而无法分离的GST。EFTR治疗消化道肿瘤的整体切除率大约在87.5%～100%，其中报道GST的切除率在100%[44-45]。据报道Wang等[46]发现EFTR和LAP对小GST的安全性和有效性具有可比性，但EFTR可以缩短手术时间、术中出血量和住院时间，其主要并发症出血、腹膜炎、腹胀等，但总体发生率较低[47-48]，穿孔不在是其并发症，且在内镜下对穿孔的修复可有效避免外科手术修补及腹膜炎发生，是EFTR手术成功的关键。

2.6 LECS

以上内镜切除方式的应用往往受其大小及位置的影响，并不能适用于所有的GST，当病灶较大时，出血及穿孔发生的可能性较高，仅凭内镜可能难以切除，且病灶的部位单纯应用腹腔镜难以确定其准确位置，这时就需要结合内镜和腹腔镜的优点，如运用内镜确定病灶准确位置，运用腹腔镜处理缝合创面，这就使得LECS这项技术应运而生。LECS主要分为腹腔镜辅助内镜下切除术和内镜辅助腹腔镜下切除术。在腹腔镜的辅助下，在一些受到内镜视角限制的特殊部位的GST，可以通过腹腔镜的牵拉、抓持、推挡动作使得病灶更好的暴露，同时如果一旦出现了穿孔、较大量的出血，能够通过修补缝扎的方法止血修补创面，降低了内镜操作的难度，减少并发症的产生，提高了内镜技术的安全性；在内镜辅助下，可以准确定位，选择适合的腹腔镜手术方式，减小手术创伤[49-50]。Qiu等[51]总结了69例采用LECS治疗的GST病例，平均手术时间86.1 min，平均肿瘤直径(28±16)mm，只发生出血1例，穿孔1例。喻军等[52]分析了130例固有肌层来源的GST患者，根据其手术方式分为腹腔镜联合胃镜手术(87例)和开腹手术组(43例)，研究表明固有肌层来源的GST患者腹腔镜联合胃镜手术创伤小，术中出血量少且术后恢复快，手术安全可行，值得临床推广应用。Kikuchi等[53]报道了10例使用LECS治疗的GST病例，平均肿瘤直径(24.1±7.6)mm，平均手术时间(253±45)min，成功率100%，仅1例患者发生腹膜炎。LECS的安全性及有效性在上述研究中得到证实，在未来治疗GST的应用中有广阔的前景和价值。

综上所述，GST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其具有潜在恶性倾向，病理证实恶性的GST其预后较差，早诊断早治疗是GST预后的一个重要因素，内镜检查在GST诊断方面有着重要意义，尤其EUS-EG及CEH-EUS技术在不通过穿刺活检的情况下可以对GST提供良恶性预测，对治疗方式的选择有点重要意义。对于>2 cm的GST指南建议手术切除，以往常常是选择外科手术切除，近年来随着内镜技术的发展，因其R0切除率与常规外科开腹手术切除率无明显差异，但因其创伤小、恢复快、手术时间短、住院费用低等优点受到广泛的应用，GST内镜治疗已经成为一种趋势，未来前景无限。