光动力疗法在不可切除肝外胆管癌的研究进展

卫怡蓉，彭鹏，杨海昆，侯波

【提要】 胆管癌是来源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,且通常发现时已到晚期,失去根治性手术切除机会。肝外胆管癌是最常见的原发性胆道恶性肿瘤，目前晚期肝外晚期胆管癌患者的治疗方法有射频消融、放化疗、胆道支架，但胆管癌对放化疗不敏感。因此,急切需要寻找一种新的疗效确切而毒副作用低的治疗方法。近些年来，光动力疗法(PDT)作为一种治疗不可切除胆管癌的姑息治疗新手段，引起学术界的广泛关注。本文从光动力疗法的原理、肝外胆管癌中的应用及优缺点等进行综述。

胆管癌是胆管的侵袭性上皮恶性肿瘤，其在解剖学上分为肝内胆管癌和肝外胆管癌[1-2]，预后极差。肝外胆管癌是最常见的原发性胆道恶性肿瘤，约占75%[3]，临床症状多表现为局部晚期或转移性症状。胆管癌患者通常发现时已到晚期,大多数已失去了手术切除机会[4]，手术切除后5年生存率低，且术后复发率高[5]。目前主要采用姑息性治疗手段来缓解患者的疼痛、黄疸、皮肤瘙痒和胆管炎等症状[6]，同时提高患者的生活质量及延长生存期。近年来，胆道支架置入术、胆管腔内射频消融术、光动力疗法、放化疗等非手术治疗技术互相促进，在胆管癌中的应用逐渐增多，但目前国内光动力疗法在胆管癌中的应用仍较少。

光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是通过给患者静脉注射光敏剂后，再通过激光照射激发光敏剂产生活性氧从而造成肿瘤细胞的凋亡坏死[7-8]。目前临床常用于胆管癌治疗的光敏剂为血卟啉衍生物[8]。近年来，国外大量研究显示PDT治疗晚期胆管癌具有疗效佳、并发症少等优点，可解除梗阻、提高患者生活质量及延长生存期。

1 PDT的原理及作用机制

PDT是通过激光照射光敏药物(光化学反应)产生的活性氧发挥治疗作用的疗法[9]。肿瘤组织和正常组织对特定光敏剂(photosensitizer,PS)具有不同亲和力，前者光敏剂浓度高于后者,在激光照射下，含光敏剂的组织会产生单线态氧和自由基损伤细胞，从而干扰肿瘤细胞的生长，导致肿瘤细胞死亡。光敏剂的选择性使用会影响生化功能，导致肿瘤组织中的氧分子形成ROS，从而产生毒性作用，导致肿瘤细胞坏死和凋亡，从而诱发微血管损伤、血栓形成、血管栓塞和肿瘤组织病变。通过峰值浓度的光照，这些血管病变最终会导致肿瘤缺血坏死，程度与肿瘤血管内皮细胞中光敏剂浓度有关[10]。光动力疗法的分子机制基于三个基本成分：光敏剂、具有适当波长的光、溶解在细胞中的氧[11]。它们都不是单独有毒的，但它们可共同引发光化学反应，即产生单线态氧。

目前关于活性氧破坏肿瘤细胞的机制说法不一,目前国内外学者普遍认同的是：①PDT有效地靶向肿瘤血管,使血管内皮细胞损伤,从而使血管收缩和闭塞，继而发生肿瘤细胞的缺血性死亡[12]；②PDT诱导肿瘤细胞死亡(凋亡和坏死)[13]，光敏剂可通过在线粒体和内质网亚细胞定位，引起线粒体膜通透性改变和内质网应激反应从而导致细胞凋亡，PDT还可通过引起细胞膜破坏和细胞内ATP快速耗竭，从而导致细胞坏死；③PDT的免疫机制[14]，光动力疗法可通过增强肿瘤免疫原性和影响肿瘤微环境中的免疫细胞和因子，从而产生抗肿瘤免疫反应。

2 PDT在不可切除肝外胆管癌中的应用

2.1 PDT联合支架治疗

内镜下进行胆道光动力治疗是针对不可切除的肝外胆管癌的新兴治疗方法。目前已有不少研究报道PDT联合支架治疗与单纯胆道支架治疗相比具有更明显的疗效。在Cheon等[15]的研究中，将确诊的232例晚期胆管癌患者分为PDT联合支架组(72例)和单纯支架组(71例)，最后中位生存期分别为9.8个月和7.3个月。Thomas等[16]对32例晚期胆管癌患者进行随机对照研究，PDT组和支架组中位生存期分别为21个月和7个月，但PDT组的胆管炎发生率却要高于支架组。Moole等[17]对内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)介导PDT治疗胆管癌的临床价值进行了Meta分析，结果表明PDT治疗相对于单纯支架在保持胆道通畅及降低胆红素水平方面具有重要优势。韩梦玲等[18]回顾性分析了采用PDT联合支架治疗(20例)、射频消融联合支架治疗(29例)和单纯内镜下支架治疗(30例)患者的预后情况，结果三者中位生存期分别为8.6个月、9.7个月和6.8个月，结果表明PDT联合支架组和单纯支架组的生存时间有显著统计学差异(P=0.013)。2018年陈士明等[19]对11项研究、共659例患者进行的Meta分析表明，PDT联合支架治疗显著提高了患者的生存期限，且没有带来更高的胆管炎发生率。还有研究报道，内镜下PDT由于其对肿瘤细胞的选择性损伤，可产生更精确的效果，从而用来治疗癌前病变，例如高度不典型增生[20]。Saleem等[21]报道通过ERCP行PDT成功治疗了具有高度不典型增生的绒毛状腺瘤。Zhou等[20]2013年报道了1例47岁男性，曾接受过胆总管探查和T管引流术治疗的阻塞性黄疸患者，手术后2个月总体状况不佳接受随访检查，病理提示高度不典型增生，因病人拒绝大手术，于是进行了内镜辅助下PDT治疗，随后患者恢复。

以上文献数据提示，PDT可作为一种安全有效的治疗晚期胆管癌的新手段，并且可用于高度异型增生性等胆管早癌的治疗。PDT联合支架治疗较单纯支架治疗可明显缓解胆管癌患者胆汁淤积症状，降低患者胆红素水平，提高支架的通畅时间，改善患者生活质量。此外，胆管癌患者在经过PDT消融肿瘤组织后，操作空间扩大，ERCP下进行支架置入术更简单，充分发挥了PDT的抗肿瘤作用和胆道支架的引流作用，提高了支架的通畅性。由于PDT联合支架治疗具有微创、并发症少的优点，该治疗方式可成为体质差、不可耐受手术的老年人的一种替代治疗方案，同时避免了开腹手术相关并发症的发生。有研究提出了一种新型光敏剂嵌入式支架[12]，这种新型支架可实现对胆管癌患者进行重复多次的光动力治疗而无需全身注射光敏剂，但目前仍处于临床初步应用阶段，未来仍需进一步开展大量临床研究与应用，支架设计值得进一步期待。

2.2 PDT联合化疗

PDT联合化疗优于单纯PDT。Hong等[21]回顾性分析了采用PDT联合化疗(16例)和单纯PDT(58例)患者的预后情况，结果两者中位生存期分别为538 d和334 d，PDT联合化疗的生存期明显更长。Wentrup等[22]将临床病例分为PDT联合吉西他滨化疗与PDT两组，证明PDT联合化疗可增强疗效，延长患者生存期，降低死亡率。Park等[23]在一项随机对照试验中，将晚期胆管癌患者分为PDT联合替吉奥化疗与单纯行PDT，两组中位生存期分别为17个月和8个月，提示PDT联合替吉奥化疗可提高患者生存率、延长生存期。

PDT联合化疗可发生协同效应，从而增强不可切除肝外胆管癌患者的疗效，延长生存期，且多次PDT治疗较单次PDT治疗可延长患者生存期[24]，但因多次PDT可导致肿瘤细胞坏死从而增加了胆管炎的发生率，这又影响了患者化疗药物的使用，因而化疗药物的选择及PDT的合理使用将成为下一步治疗的关键，值得进一步临床研究。

2.3 术前PDT

新辅助化疗也称术前化疗或早期化疗，是指恶性肿瘤在局部治疗(手术或放疗)之前给给予的全身化疗。它可降低临床(TNM)病期缩小原发病灶及转移的淋巴结，为无手术条件的患者提供手术可能。同样，使用血卟啉及其衍生物的PDT也可降期，其通过选择性局部消融异常的胆管上皮细胞，使肿瘤体积变小，延缓肿瘤细胞的生长后再行根治性手术[25-26]。

Wagner等[27]在一项临床试验中，报告了7例不可切除的肝门胆管癌患者在PDT治疗六周后进行了根治性切除术(R0)，且7例患者均已治愈，新辅助PDT和手术均无明显的早期或晚期并发症。最后得出结论，采用新辅助PDT是可行的，并且似乎可以实现R0切除，从而可以改善总体生存率，延长生存时间，但在某些情况下仍需对手术前的新辅助PDT进行手术验证。Wiedmann等[28]在一项前瞻性研究中也分析了术前行PDT的作用。该项研究对象为7例Bismuth分型为Ⅲ型或Ⅳ型晚期肝门胆管癌患者，所有患者第一次术前评估结果均未达到根治性手术的条件，行PDT后再次评估，7例患者均可行根治性手术，术后5年生存率达71%，且仅1例患者出现轻微光中毒反应。术前PDT可提高手术切除率，且无明显并发症，但目前临床应用仍较少，某些肿瘤的术前PDT及术后安全性仍需进一步行前瞻性研究。

3 ERCP介导PDT

胆管癌起病隐匿，确诊时已到晚期，常合并胆道梗阻，此时常需结合内镜检查以明确病变情况。随着内镜技术的发展，ERCP从单纯的诊断技术发展为胆胰疾病治疗的首选治疗方式。ERCP可在内镜直视下通过十二指肠乳头将导管插入胰胆管内进行取材活检、引流取石、放置支架、射频消融、PDT治疗、解除梗阻等操作，成为晚期胆管癌患者的首选方案。ERCP引导下行射频消融治疗胆管癌目前发展已较成熟，ERCP下PDT治疗胆管癌仍较少，以下对这两种疗法进行简单介绍及对比分析。

相关资料介绍了ERCP介导PDT治疗胆管癌的操作过程：①最好在ERCP前48 h(但可能最多72 h)静脉注射光敏剂；②进行ERCP时，使用十二指肠镜通过导丝前进到恶性狭窄的水平，然后通过激光光纤进行PDT治疗，PDT治疗后注意避光(PDT可在一处或多处恶性狭窄进行)；③PDT后，置入金属或塑料胆道支架。ERCP介导PDT治疗周期一般为3个月，如有PDT联合支架置入，还需在2个PDT周期间更换支架。胆管内进行射频消融(radiofrequency ablation, RFA)破坏肿瘤的机制是：通过双极导管直接接触组织时产生的热损伤引起局部组织凝血性坏死。ERCP介导RFA治疗胆管癌，在ERCP下，沿导丝引导消融导管放至病变梗阻部位，然后从远端组织开始射频消融，确保目标组织位于电极之间，RFA后留置金属或塑料支架进行胆道引流。ERCP下RFA和ERCP下PDT在治疗不可切除的肝外胆管癌均可获得较好的疗效[14]，但孰优孰劣目前暂无定论。

2014年，Strand等[29]在一项回顾性研究中证实了ERCP介导的RFA与ERCP介导的PDT患者生存率相当。Strand等回顾分析了48位无法切除的胆管癌患者，分为RFA组(16例)和PDT组(32例)，然后进行塑料或金属胆道支架置入，统计数据后发现两组的中位生存期不存在统计学差异。此外，RFA治疗后支架再次阻塞及胆管炎发生的比例也较高，但PDT的费用要明显高于RFA。Schmidt等[30]在的一项前瞻性研究中得出的结论却有所不同，这项研究将14例患者接受的31次胆道RFA与20例患者接受的36次PDT进行对比，结果显示PDT的并发症发生率高于RFA。

ERCP介导的PDT和ERCP介导的RFA治疗晚期胆管癌在总生存期上无明显差异。PDT会引起胆管炎、光过敏等不良反应，但致死病例却罕有报道。PDT临床应用的安全性是较高的，但其治疗费用较高。RFA的再次阻塞率较高，但可以通过射频消融再次疏通支架，不仅治疗方法简单，同时可以降低治疗成本。目前国内ERCP下PDT临床应用仍较少，值得期待。

4 PDT治疗不可切除肝外胆管癌的优缺点

PDT联合支架植入可作为晚期胆管癌患者的姑息治疗手段[31]，但仍不可避免一些并发症的发生：①光过敏和皮肤灼伤[32]，是最常见的副作用，症状一般较轻微，多表现为皮肤斑疹、肿胀或灼热感；②胆管炎：胆管炎在PDT治疗后较常见，主要与胆汁引流不充分及与支架闭塞有关，且胆管癌患者PDT术后早期便会有胆管炎的风险[31]，因为接受消融治疗的胆管会出现炎症反应和肿胀。因此，在ERCP导向的PDT时需要胆道支架置入[33]。另外，PDT术后需避光4～6周，这会对本身寿命有限的患者的生活质量产生不利影响，目前研究出新型光敏剂间四(羟苯基)二氢卟酚[34]，又叫替莫泊芬(Foscan，Biolitec Pharma Incor porated，Germany)已被证明在降低皮肤光敏性方面有效；PDT治疗需要静脉注射光敏剂，但光敏剂的费用偏高。

值得注意的是，PDT具有以下优势：①光敏剂血卟啉优先积聚在恶性细胞，可减少对非恶性细胞的损害[29]； ②激光可以通过胆汁折射，可以将PDT效果传输到不直接邻近的恶性组织[29]；③因为激光纤维不需要与肿瘤组织直接接触，通过适当调整光剂量，PDT可通过金属支架成功输送[35]。

5 总结及展望

PDT可作为不可切除的肝外胆管癌患者的有效姑息治疗手段，可缓解患者的临床症状，缩小肿瘤体积，延缓肿瘤生长，提高生活质量，延长患者的生存期。术前PDT可使肿瘤降期，使胆管癌患者获得手术机会；PDT与支架、化疗联合应用，可明显提高患者的生存期。目前ERCP引导下PDT和ERCP引导下RFA孰优孰劣仍值有待临床上进一步随机对照研究。另外，PDT难以避免病程晚期出现复发现象，目前国内外都在探索如何进一步提高PDT治疗肿瘤的疗效,了解PDT后肿瘤组织中基因、蛋白、细胞方面的变化，进而寻求相应措施增强PDT疗效。随着新型光敏剂的不断研发和PDT技术的不断发展，PDT联合支架或放化疗在治疗不可切除胆管癌中会有更加广阔的前景。